樂(lè)泰可75mg*2片

藥品名稱

通用名稱:硫酸瑞美吉泮口崩片 商品名稱:樂(lè)泰可?/NURTEC"
英文名稱:RimegepantSulfateOrallyDisintegratingTablets
漢語(yǔ)拼音:LiusuanRuimeijipanKoubengpian

成份

本品活性成份為硫酸瑞美吉泮。 化學(xué)名稱:(5S,6S,9R)-5-氨基-6-(2,3-二氟苯基)-6,7,8,9-四氫-5H-環(huán)庚并[b]吡啶-9-基-4-(2-氧代-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)-1-哌啶-1-羧酸半硫酸鹽倍半水合物 輔料:明膠，甘露醇，三氯蔗糖，薄荷香精

性狀

本品為白色至類白色，圓形凍干片，凹刻有符號(hào)

適應(yīng)癥

本品適用于成人有或無(wú)先兆偏頭痛的急性治療。

規(guī)格

75mg(按C28H28F2N6O3計(jì))

用法用量

推薦劑量為每次口服75mg、按需服藥，每日不超過(guò)一次。 本品可隨餐或不隨餐服用。尚未確定在30天內(nèi)使用超過(guò)18次的安全性。 給藥說(shuō)明: ?打開(kāi)泡罩包裝時(shí)，請(qǐng)先將手擦干。 ?揭開(kāi)泡罩的鋁箔，輕輕取出口崩片。 ?不可通過(guò)鋁箔推出口崩片。 ?一旦打開(kāi)泡罩，盡快取出口崩片并置于舌上或舌下。 ?口崩片將在唾液中崩解，因此可以在無(wú)需飲水的情況下吞咽。 ?打開(kāi)泡罩包裝后立即服用，備用時(shí)請(qǐng)勿將口崩片貯存在泡罩包裝外。 合并用藥: 當(dāng)本品與CYP3A4中效抑制藥物或P-糖蛋白(P-gp)強(qiáng)效抑制劑(參見(jiàn)[藥物相互作用])合并使用時(shí)，應(yīng)避免在48小時(shí)內(nèi)再次給予本品。 腎功能損害: 輕度、中度或重度腎功能損害患者無(wú)需調(diào)整用藥劑量。重度腎功能損害導(dǎo)致未結(jié)合瑞美吉泮的血漿濃度曲線下面積(AUC)增加>2倍，但總AUC增加小于50％(參見(jiàn)[臨床藥理])。重度腎功能損害患者頻繁使用本品時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎。尚未在終末期腎病患者和透析患者中開(kāi)展瑞美吉泮的研究。終末期腎病(肌酐清除率[CLcr]<15mL/min)患者應(yīng)避免使用瑞美吉泮。 肝功能損害: 輕度(Child-PughA)或中度(Child-PughB)肝功能損害患者無(wú)需調(diào)整劑量。 重度(Child-PughC)肝功能損害受試者的瑞美吉泮血漿濃度(未結(jié)合瑞美吉泮的AUC)顯著增高(參見(jiàn)[臨床藥理])。重度肝功能損害患者應(yīng)避免使用瑞美吉泮。

不良反應(yīng)

本品用于偏頭痛急性治療時(shí)最常見(jiàn)的不良反應(yīng)為惡心(1.2％)，多數(shù)嚴(yán)重程度為輕或中度。接受治療的患者中超敏反應(yīng)(包括呼吸困難和嚴(yán)重皮疹)的發(fā)生率低于1％。 按MedDRA系統(tǒng)器官分類列出的不良反應(yīng)見(jiàn)表1。根據(jù)以下常規(guī)分類方法，對(duì)每種藥物不良反應(yīng)的發(fā)生率進(jìn)行分類(CIOMSIII):十分常見(jiàn)(≥1/10);常見(jiàn)(≥1/100至<1/10);偶見(jiàn)(≥1/1,000至<1/100);罕見(jiàn)(≥1/10,000至<1/1,000);十分罕見(jiàn)(<1/10,000)。 長(zhǎng)期安全性 在兩項(xiàng)為期1年、開(kāi)放標(biāo)簽的延伸試驗(yàn)中評(píng)估了瑞美吉泮的長(zhǎng)期安全性;1662例患者接受了至少6個(gè)月的瑞美吉泮治療，740例患者接受了12個(gè)月的瑞美吉泮治療。 超敏反應(yīng) 在臨床研究接受治療的患者中，超敏反應(yīng)(包括呼吸困難和嚴(yán)重皮疹)的發(fā)生率低于1％，超敏反應(yīng)可發(fā)生在給藥后數(shù)天，也發(fā)生過(guò)遲發(fā)型嚴(yán)重超敏反應(yīng)。

禁忌

對(duì)活性成份瑞美吉泮或任何輔料過(guò)敏者禁用。

注意事項(xiàng)

臨床研究中，接受瑞美吉泮治療的患者中超敏反應(yīng)(包括呼吸困難和皮疹)的發(fā)生率低于1％，超敏反應(yīng)(包括嚴(yán)重超敏反應(yīng))可發(fā)生在給藥后數(shù)天。如果發(fā)生超敏反應(yīng)，應(yīng)停用瑞美吉泮并給予適當(dāng)治療。 下列情況不建議使用本品: -重度肝功能損害患者(參見(jiàn)[用法用量]); -終末期腎病患者(CLcr<15mL/min)(參見(jiàn)[用法用量]); -合并使用強(qiáng)效CYP3A4抑制劑的患者(參見(jiàn)[藥物相互作用]); -合并使用強(qiáng)效或中效CYP3A4誘導(dǎo)劑的患者(參見(jiàn)[藥物相互作用])。 藥物過(guò)量性頭痛(MOH): 過(guò)量使用任何類型的藥物治療頭痛均可導(dǎo)致其惡化。如果已出現(xiàn)或懷疑出現(xiàn)這種情況，應(yīng)立即就醫(yī)，并停止治療。對(duì)于頻繁出現(xiàn)或每日發(fā)作的頭痛，即使已經(jīng)常規(guī)使用藥物治療急性頭痛，或由于常規(guī)使用藥物導(dǎo)致頭痛，均應(yīng)考慮MOH的診斷。 30-59mL/min)和重度(CLcr15-29mL/min)腎功能損害受試者與匯總的健康對(duì)照受試者中瑞美吉泮的藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)進(jìn)行了比較，結(jié)果顯示75mg單次給藥后，在輕、中度腎功能損害受試者中，總?cè)鹈兰谋┞读?AUC)增加不到50％。在重度腎功能損害受試者中，未結(jié)合瑞美吉泮的暴露量(AUC)是健康受試者的2.57倍。尚未在終末期腎病(CLcr<15mL/min)患者中進(jìn)行研究。

孕婦及哺乳期婦女用藥

妊娠: 妊娠婦女服用瑞美吉泮的數(shù)據(jù)有限。 動(dòng)物研究表明，瑞美吉泮沒(méi)有胚胎致死作用，且在臨床相關(guān)暴露量下未觀察到致畸風(fēng)險(xiǎn)。在妊娠期間給予瑞美吉泮后，僅在與母體毒性相關(guān)的暴露水平(約為臨床暴露量的200倍)下觀察到對(duì)胚胎-胎仔發(fā)育的不良影響(大鼠胎仔體 重下降和骨骼變異增加)(參見(jiàn)[藥理毒理])。 作為預(yù)防措施，建議在妊娠期間避免使用本品。 哺乳期: 在一項(xiàng)單中心研究中,12名哺乳期女性接受了單次75mg瑞美吉泮的給藥,在她們的乳汁中僅檢出極低濃度的瑞美吉泮。相對(duì)嬰兒劑量(RID)不足1％。 目前尚沒(méi)有關(guān)于母乳分泌量是否會(huì)受到影響的數(shù)據(jù)，臨床使用時(shí)應(yīng)考慮母乳喂養(yǎng)對(duì)發(fā)育和健康的獲益，以及母親對(duì)本品的臨床需求，以及瑞美吉泮或母體基礎(chǔ)疾病對(duì)母乳喂養(yǎng)嬰兒的任何潛在不良反應(yīng)。 生育能力: 動(dòng)物研究顯示本品對(duì)雌性和雄性生育能力無(wú)臨床相關(guān)的影響(參見(jiàn)[藥理毒理])。

兒童用藥

尚未確定本品在<18歲未成年人群中的安全性和療效。

老年用藥

在65歲或以上患者中使用瑞美吉泮的經(jīng)驗(yàn)有限。藥代動(dòng)力學(xué)研究未觀察到老年和年輕受試者之間存在具有臨床意義的藥代動(dòng)力學(xué)差異。

藥物相互作用

瑞美吉泮是CYP3A4、P-gp和乳腺癌耐藥蛋白(BCRP)外排轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的底物。 CYP3A4抑制劑 CYP3A4抑制劑可增加瑞美吉泮的血漿濃度。不建議將瑞美吉泮與強(qiáng)效CYP3A4抑制劑(例如，克拉霉素、伊曲康唑、利托那韋)合并使用(參見(jiàn)[注意事項(xiàng)])。與伊曲康唑合并給藥會(huì)導(dǎo)致瑞美吉泮暴露量顯著增加(AUC增加4倍和Cm增加1.5倍)。 與CYP3A4中效抑制藥物(例如，地爾硫卓、紅霉素、氟康唑)合并使用可能會(huì)增加瑞美吉泮的暴露量。與氟康唑合并使用會(huì)導(dǎo)致瑞美吉泮暴露量增加(AUC增加1.8倍)，但對(duì)Cma無(wú)相關(guān)影響。如果與CYP3A4中效抑制劑(如氟康唑)合并使用，應(yīng)避免在48小時(shí)內(nèi)再次給予瑞美吉泮。 CYP3A4誘導(dǎo)劑 CYP3A4誘導(dǎo)劑可降低瑞美吉泮的血漿濃度。不建議瑞美吉泮與強(qiáng)效CYP3A4誘導(dǎo)劑(例如，苯巴比妥、利福平、圣約翰草(貫葉連翹)，或中效CYP3A4誘導(dǎo)劑(例如，波生坦、依非韋倫、莫達(dá)非尼)、合并使用。CYP3A4誘導(dǎo)作用可在停用強(qiáng)效或中效CYP3A4誘導(dǎo)劑后持續(xù)長(zhǎng)達(dá)兩周。利福平與瑞美吉泮合并使用導(dǎo)致瑞美吉泮暴露量顯著降低(AUC降低80％，Cmax降低64％)，從而可能導(dǎo)致療效喪失。 P-gp和BCRP抑制劑 P-gp和BCRP外排轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的抑制劑可能會(huì)增加瑞美吉泮的血漿濃度。瑞美吉泮與P-gp強(qiáng)效抑制劑(例如，環(huán)孢素、維拉帕米、奎尼丁)合并使用時(shí)，應(yīng)避免在48小時(shí)內(nèi)再次給藥(參見(jiàn)[用法用量])。與環(huán)孢霉素(一種強(qiáng)效P-gp和BCRP抑制劑)或奎尼丁(一種選擇性P-gp抑制劑)合并使用時(shí)，瑞美吉泮的暴露量出現(xiàn)相似幅度的顯著增加(AUC和Cmax增加>50％，但低于2倍)。

藥物過(guò)量

有關(guān)瑞美吉泮用藥過(guò)量的臨床經(jīng)驗(yàn)有限，尚未有用藥過(guò)量的癥狀報(bào)道。 對(duì)瑞美吉泮用藥過(guò)量的治療，應(yīng)包括監(jiān)測(cè)患者生命體征和觀察臨床狀況等一般輔助措施。 目前尚無(wú)治療瑞美吉泮用藥過(guò)量的特異性解毒劑。由于血清蛋白結(jié)合率較高，瑞美吉泮不能通過(guò)透析被顯著清除。

臨床藥理

藥效學(xué) 尚不清楚瑞美吉泮的藥效學(xué)活性與其臨床作用機(jī)制之間的關(guān)系。 藥代動(dòng)力學(xué) 吸收 口服給藥后，瑞美吉泮在1.5小時(shí)達(dá)到最大濃度。以300mg的超治療范圍劑量給藥后，瑞美吉泮的絕對(duì)口服生物利用度約為64％。 食物的影響 在高脂或低脂餐后條件下給予瑞美吉泮后，Tma延遲1-1.5小時(shí)。高脂餐可使Cmax降低42-53％，AUC降低32-38％。低脂餐使Cmax降低36％，AUC降低28％。在評(píng)價(jià)安全性和有效性的臨床試驗(yàn)中，服用瑞美吉泮時(shí)未限制餐食。 分布 瑞美吉泮的穩(wěn)態(tài)分布容積為120L。瑞美吉泮的血漿蛋白結(jié)合率約為96％。 生物轉(zhuǎn)化 瑞美吉泮主要通過(guò)CYP3A4代謝，少量通過(guò)CYP2C9代謝。在血漿中瑞美吉泮主要以原型存在(約77％)，未檢測(cè)到主要代謝物(即含量>10％)。體外研究顯示，臨床相關(guān)濃度下瑞美吉泮不是CYP1A2、2B6、2C9、2C19、2D6或UGT1A1的抑制劑。瑞美吉泮是CYP3A4的弱抑制劑，具有時(shí)間依賴性抑制作用。臨床相關(guān)濃度下瑞美吉泮不是CYP1A2、CYP2B6或CYP3A4的誘導(dǎo)劑。 消除 在健康受試者中，瑞美吉泮的消除半衰期約為11小時(shí)。健康男性受試者口服[’C]-瑞美吉泮后，總放射性的78％經(jīng)糞便回收，24％經(jīng)尿液回收。原型瑞美吉泮是排泄糞便(42％)和尿液(51％)中的主要單一組分。 轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白 體外研究顯示，瑞美吉泮是P-gp和BCRP外排轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的底物。P-gp和BCRP外排轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白抑制劑可能會(huì)增加瑞美吉泮的暴露量(參見(jiàn)[藥物相互作用])。 瑞美吉泮不是OATP1B1或OATP1B3的底物?？紤]到其腎臟清除率較低，未對(duì)瑞美吉泮是否為OAT1、OAT3,OCT2、MATE1或MATE2-K的底物進(jìn)行評(píng)價(jià)。 臨床相關(guān)濃度下瑞美吉泮不是P-gp、BCRP、OAT1或MATE2-K的抑制劑，是OATP1B1和OAT3的弱抑制劑。 瑞美吉泮是OATP1B3、0CT2和MATE1的抑制劑。瑞美吉泮與二甲雙胍(一種MATE1轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白底物)合并使用，對(duì)二甲雙胍的藥代動(dòng)力學(xué)或葡萄糖利用均無(wú)臨床顯著影響。臨床相關(guān)濃度下，預(yù)計(jì)瑞美吉泮與OATP1B3或OCT2無(wú)臨床藥物相互作用。 線性/非線性 單次經(jīng)口給藥(25mg至1500mg后，瑞美吉泮的暴露量增加比例大于利量增加比例，該變化似乎與生物利用度的劑量依賴性增加有關(guān)。 年齡、性別、體重、人種、種族 根據(jù)年齡、性別、人種/種族、體重、偏頭痛狀態(tài)或CYP2C9基因型，未觀察到瑞美吉泮的藥代動(dòng)力學(xué)存在臨床顯著差異。 腎功能損害 在一項(xiàng)專門的臨床研究中，分別將輕度(CLcr60-89mL/min)、中度(CLcr在一項(xiàng)專門的臨床研究中，分別將輕度(CLcr60-89mL/min)、中度(CLcr30-59mL/min)和重度(CLcr15-29mL/min)腎功能損害受試者與匯總的健康對(duì)照受試者中瑞美吉泮的藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)進(jìn)行了比較，結(jié)果顯示75mg單次給藥后，在輕、中度腎功能損害受試者中，總?cè)鹈兰谋┞读?AUC)增加不到50％。在重度腎功能損害受試者中，未結(jié)合瑞美吉泮的暴露量(AUC)是健康受試者的2.57倍。尚未在終末期腎病(CLcr<15mL/min)患者中進(jìn)行研究。 肝功能損害 在一項(xiàng)專門的臨床研究中比較了輕度、中度和重度肝功能損害受試者與各組相匹配的健康對(duì)照受試者中瑞美吉泮的藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)，結(jié)果表明與肝功能正常的健康受試者相比，重度肝功能損害(Child-PughC級(jí))受試者接受瑞美吉泮75mg單次給藥后的暴露量(未結(jié)合AUC)是健康受試者的3.89倍。輕度上(Child-PughA級(jí))和中度肝功能損害(Child-PughB級(jí))受試者中，瑞美吉泮的暴露量沒(méi)有臨床意義的差異。 遺傳藥理學(xué) CYP2C9的活性在某些基因變異型(如具有CYP2C9*2和CYP2C9*3等位基因)個(gè)體中降低。CYP2C9中等代謝型(即*1/*2、*2/*2、*1/*3，n=43)與正常代謝型(即*1/*1，n=72)人群中，瑞美吉泮的Cmax和AUCo-int相似。 CYP2C9慢代謝型人群(即*2/*3)沒(méi)有足夠的PK數(shù)據(jù)。CYP2C9對(duì)瑞美吉泮代謝的影響被認(rèn)為較小，因此預(yù)期CYP2C9的基因多態(tài)性不會(huì)顯著影響瑞美吉泮的暴露量。

臨床試驗(yàn)

在兩項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的確證性臨床試驗(yàn)評(píng)價(jià)了75mg硫酸瑞美吉泮口崩片用于有或無(wú)先兆偏頭痛成人患者急性治療的療效:研究1和研究2。 兩項(xiàng)研究設(shè)計(jì)大致相同。研究持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)達(dá)11周，包括篩選期、急性治療期(最長(zhǎng)達(dá)45天，該階段對(duì)達(dá)到中度或重度的偏頭痛進(jìn)行1次治療)和治療結(jié)束訪視。納入合格受試者按1:1比例隨機(jī)接受硫酸瑞美吉泮口崩片75mg或安慰劑治療，共同主要終點(diǎn)為給藥后2小時(shí)無(wú)疼痛率和給藥后2小時(shí)無(wú)最困擾的偏頭痛相關(guān)癥狀(MBS)率。無(wú)疼痛定義為中或重度頭痛減輕至無(wú)頭痛，無(wú)MBS定義為無(wú)自我識(shí)別的MBS(即畏光、畏聲或惡心)。研究1在美國(guó)患者中開(kāi)展，1351例患者接受本品(N=669)或安慰劑(N=682)治療并納入療效分析。研究2在中國(guó)和韓國(guó)患者中開(kāi)展，1340例患者接受本品(N=666)或安慰劑(N=674) 治療并納入療效分析?；颊咴谥笇?dǎo)下接受1次中至重度偏頭痛發(fā)作的治療。首次治療2小時(shí)后允許使用挽救藥物(即非甾體抗炎藥物(NSAIDs)，對(duì)乙酰氨基酚，和/或止吐藥)。在首次治療后48小時(shí)內(nèi)不允許使用其他形式的挽救藥物，如曲坦類藥物。研究1基線時(shí)約14％的患者服用偏頭痛預(yù)防藥物，研究2基線時(shí)約5％的患者服用偏頭痛預(yù)防藥物。研究1和2中均沒(méi)有患者合并使用作用于CGRP通路的預(yù)防藥物。研究1中，在伴有MBS的患者中，最常見(jiàn)的癥狀是畏光(54％)，其次是惡心(28％)和畏聲(15％)。研究2中，在伴有MBS的患者中，最常見(jiàn)的癥狀是惡心(54.4％)，其次是畏聲(26.4％)和畏光(19.1％)。 兩項(xiàng)研究都對(duì)接受一次中至重度偏頭痛治療的患者進(jìn)行了主要療效分析。在兩項(xiàng)研究中，與安慰劑組相比，接受硫酸瑞美吉泮口崩片治療的患者在單次給藥后2小時(shí)達(dá)到無(wú)疼痛和無(wú)MBS的患者比例均達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的顯著升高。(表2，圖1和圖2)。 在兩項(xiàng)研究中，與安慰劑相比，本品在其他療效終點(diǎn)(給藥后2小時(shí)疼痛緩解、2-48小時(shí)持續(xù)無(wú)疼痛、24小時(shí)內(nèi)使用挽救藥物以及給藥后2小時(shí)功能恢復(fù)正常的患者比例)方面均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的顯著療效(表3)。疼痛緩解定義為偏頭痛從中度或重度嚴(yán)重程度減輕至輕度或無(wú)疼痛。給藥后2小時(shí)功能恢復(fù)正常的患者比例來(lái)自于單項(xiàng)問(wèn)卷，要求患者在4分量表上選擇一個(gè)選項(xiàng):功能正常、輕度損害、重度損害或需要臥床休息。

藥理毒理

藥理作用 硫酸瑞美吉泮是一種降鈣素基因相關(guān)肽(CGRP)受體拮抗劑。 毒理研究 遺傳毒性 硫酸瑞美吉泮Ames試驗(yàn)、體外中國(guó)倉(cāng)鼠卵巢(CHO)細(xì)胞染色體畸變?cè)囼?yàn)、大鼠體內(nèi)骨髓微核試驗(yàn)結(jié)果均為陰性。 生殖毒性 雄性和雌性大鼠在交配前和交配期間，雌性大鼠持續(xù)給藥至妊娠期第7天經(jīng)口給予硫酸瑞美吉泮30、60、150mg/kg/天，高劑量可導(dǎo)致生育力降低。降低劑量進(jìn)行第二項(xiàng)試驗(yàn)，給藥劑量為5、15、25mg/kg/天，未見(jiàn)對(duì)生育力和早期胚胎發(fā)育的不良影響。大鼠生育力和早期胚胎發(fā)育毒性無(wú)影響劑量(60mg/kg/天)下的血漿暴露量約為人最大推薦劑量(MRHD)75mg/天暴露量的30倍。 妊娠大鼠于器官發(fā)生期經(jīng)口給予硫酸瑞美吉泮10、60、300mg/kg/天，高劑量可導(dǎo)致與母體毒性相關(guān)的胎仔體重降低和胎仔骨骼變異發(fā)生率增加。大鼠胚胎發(fā)育毒性無(wú)影響劑量(60mg/kg)下的血漿暴露量約為人MRHD暴露量的45倍。 妊娠兔于器官發(fā)生期經(jīng)口給予硫酸瑞美吉泮10、25、50mg/kg/天，未見(jiàn)對(duì)兔胚胎發(fā)育的不良影響，高劑量(50mg/kg/天)下兔血漿暴露量約為人MRHD暴露量的10倍。 大鼠于妊娠期和哺乳期經(jīng)口給予硫酸瑞美吉泮10、25、60mg/kg/天，對(duì)大鼠圍產(chǎn)期發(fā)育未見(jiàn)影響，高劑量(60mg/kg/天)下大鼠血漿暴露量約為人MRHD暴露量的24倍。 致癌性 Tg.rasH2小鼠連續(xù)26周經(jīng)口給予硫酸瑞美吉泮10、100、300mg/kg/天，大鼠連續(xù)91~100周經(jīng)口給予硫酸瑞美吉泮5、20、45mg/kg/天，均未見(jiàn)藥物誘導(dǎo)的腫瘤。大鼠高劑量(45mg/kg/天)下血漿暴露量約為人MRHD暴露量的30倍。

貯藏

不超過(guò)30℃保存。

包裝

聚氯乙烯/聚酰胺/鋁/聚酰胺/聚氯乙烯冷沖壓成型固體藥用復(fù)合硬片，并用可剝離鋁箔密封。2片/盒，8片/盒。

有效期

48個(gè)月

執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)

JX20230152

批準(zhǔn)文號(hào)

國(guó)藥準(zhǔn)字HJ20240004

上市許可持有人

PfizerInc.

企業(yè)名稱

CatalentPharmaSolutionsLimited