宣易安50mg/1000mg*60片*1瓶

藥品名稱(chēng)

通用名稱(chēng):西格列汀二甲雙胍緩釋片(II)
英文名稱(chēng):SitagliptinandMetforminHydrochlorideSustained-releaseTablets(II)
漢語(yǔ)拼音:XigelietingErjiashuangguaHuanshipian(II)

成份

本品為復(fù)方制劑,主要成份為磷酸西格列汀和鹽酸二甲雙胍。 磷酸西格列汀 化學(xué)名稱(chēng):7-[(3R)-3-氨基-1-氧-4-(2,4,5-三氟苯基)丁基]-5,6,7,8-四氫-3-(三氟甲基) 三唑酮[4,3-a]吡嗪磷酸鹽(1:1)一水合物。 鹽酸二甲雙胍 化學(xué)名稱(chēng):1,1-二甲基雙胍鹽酸鹽。 輔料:微晶纖維素、聚維酮、羥丙甲纖維素、膠態(tài)二氧化硅、硬脂酸鎂、聚乙二醇、沒(méi)食子酸丙酯、薄膜包衣預(yù)混劑(胃溶型)。

性狀

淺綠色雙凸橢圓形包衣片，除去包衣(淺綠色層和淡黃色西格列汀層)后顯白色或類(lèi)白色。

適應(yīng)癥

正在接受西格列汀和二甲雙胍緩釋片聯(lián)合治療的成人2型糖尿病患者。 使用限制 本品不適用于1型糖尿病患者或糖尿病酮癥酸中毒。 尚未在有胰腺炎病史的患者中對(duì)西格列汀二甲雙胍緩釋片進(jìn)行研究。尚不清除有胰腺炎病史的患者服用西格列汀二甲雙胍緩釋片是否會(huì)增加胰腺炎風(fēng)險(xiǎn)(見(jiàn)注意事項(xiàng))。

規(guī)格

每片含磷酸西格列汀50mg(以C16H15F6N5O計(jì))和鹽酸二甲雙胍1000mg。

用法用量

劑量推薦: 用本品進(jìn)行降糖治療時(shí),應(yīng)根據(jù)患者目前的治療方案、治療的有效程度、對(duì)藥物的耐受程度給予個(gè)性化的劑量,但不能超過(guò)磷酸西格列汀100mg和二甲雙胍2000mg的每日最大推薦劑量。初始聯(lián)合治療或聯(lián)合治療的維持應(yīng)個(gè)體化,并由醫(yī)護(hù)人員自行決定。 在目前未接受二甲雙胍治療的患者中,本品的建議每日總起始劑量為100mg西格列汀和1000mg鹽酸二甲雙胍緩釋劑。采用該劑量二甲雙胍血糖控制不足的患者可以逐漸增加劑量，以減少與二甲雙胍相關(guān)的胃腸道副作用,直到最大每日推薦劑量。 。在已經(jīng)接受二甲雙胍治療的患者中,本品的每日起始總劑量為100mg西格列汀和目前正在服用的二甲雙胍的劑量。 。對(duì)于每日服用850mg或者1000mg二甲雙胍速釋制劑的患者，本品的推薦起始劑量為兩片50mg西格列汀/1000mg鹽酸二甲雙胍緩釋片，每日一次,兩片同時(shí)服用。 。在西格列汀鹽酸二甲雙胍片和本品之間切換時(shí),維持西格列汀和二甲雙胍的每日總劑量相同。采用該劑量二甲雙胍血糖控制不足的患者可以逐漸增加劑量,以減少與二甲雙胍相關(guān)的胃腸道副作用,直到最大每日推薦劑量。 (本品規(guī)格為50mg西格列汀/1000mg鹽酸二甲雙胍緩釋片,不適用于其他需要?jiǎng)┝空{(diào)整的患 者) 本品應(yīng)與食物一起服用，以減少由于二甲雙胍引起的胃腸道副作用。本品應(yīng)每日服用一次，最好隨晚餐服用。本品需整片吞服。吞咽前,不得掰開(kāi)、壓碎或咀嚼片劑。有報(bào)道稱(chēng)在糞便中存在未完全溶解的西格列汀二甲雙胍緩釋片。尚未明確糞便中未完全溶解部分是否含有活性成分。若患者糞便中重復(fù)出現(xiàn)未完全溶解片劑,醫(yī)護(hù)人員應(yīng)當(dāng)評(píng)估患者血糖控制是否充分。 服用兩片西格列汀二甲雙胍緩釋片(如兩片50mg西格列汀/500mg鹽酸二甲雙胍緩釋片，或兩片50mg西格列汀/1000mg鹽酸二甲雙胍緩釋片)的患者應(yīng)將這兩種片劑一起服用，每日一次。未評(píng)估過(guò)先前服用其他口服降血糖藥物轉(zhuǎn)而服用本品的患者體內(nèi)西格列汀二甲雙胍緩釋片的安全性、有效性。由于血糖控制可能會(huì)被改變,2型糖尿病治療過(guò)程中的任何改變均應(yīng)謹(jǐn)慎,并進(jìn)行適當(dāng)?shù)谋O(jiān)測(cè)。 腎功能不全患者 因本品含有二甲雙胍,在開(kāi)始本品治療前應(yīng)評(píng)估腎功能,并在開(kāi)始治療后定期進(jìn)行評(píng)估。 對(duì)于預(yù)估腎小球?yàn)V過(guò)率(eGFR)<45mL/min/1.73m2的患者,禁用本品(見(jiàn)[禁忌]和[注意事 項(xiàng)])。建議根據(jù)患者eGFR水平調(diào)整二甲雙胍劑量。對(duì)于eGFR≥60mL/min/1.73m2的患者，無(wú)需調(diào)整劑量;對(duì)于eGFR45-59mL/min/1.73m2的患者，建議根據(jù)患者情況酌情減量;對(duì)于eGFR<45mL/min/1.73m的患者禁用。 因碘化造影劑成像檢查而停藥 因本品含有二甲雙胍,對(duì)于eGFR≥45至<60mL/min/1.73m2的患者,具有肝病、酒精中毒或心 衰病史的患者，或?qū)⒔邮軇?dòng)脈內(nèi)碘化造影劑的患者，需要在接受碘化造影劑成像檢查時(shí)或之前停用本品。在成像檢查后48小時(shí)重新評(píng)估eGFR。如腎功能適當(dāng),可重新開(kāi)始本品治療(見(jiàn)注意事項(xiàng))。

不良反應(yīng)

據(jù)國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道 臨床試驗(yàn)經(jīng)驗(yàn) 因?yàn)榕R床試驗(yàn)是在不同的條件下進(jìn)行的,因此,不能將一個(gè)藥物在臨床試驗(yàn)中所觀察到的不良 反應(yīng)率與另一種藥物在臨床試驗(yàn)中的不良反應(yīng)發(fā)生率進(jìn)行直接比較,并且臨床試驗(yàn)中不良反應(yīng)的發(fā)生率也不一定能反映臨床實(shí)踐中不良反應(yīng)的發(fā)生率。 通過(guò)飲食和運(yùn)動(dòng)控制不佳的2型糖尿病患者合并使用西格列汀和二甲雙胍速釋制劑 表1是一項(xiàng)24周安慰劑對(duì)照研究中報(bào)告的最常見(jiàn)(≥5％的患者)不良事件,不考慮研究者對(duì)因 果關(guān)系的評(píng)估，該研究中,對(duì)飲食和運(yùn)動(dòng)控制不佳的2型糖尿病患者合并使用西格列汀和二甲雙胍速釋制劑。 意向治療人群 在一項(xiàng)24周的安慰劑對(duì)照試驗(yàn)中,將西格列汀100mg每日一次添加至二甲雙胍速釋制劑每日兩次給藥方案中,對(duì)于≥5％患者中出現(xiàn)且比服用安慰劑的患者組中更常見(jiàn)的癥狀,不考慮研究者對(duì)因果關(guān)系的評(píng)估,均無(wú)不良事件報(bào)告。因臨床不良事件而停止治療的情況與安慰劑治療組相似(西格列汀和二甲雙胍即釋片組為1.9％;安慰劑和二甲雙胍即釋片組為2.5％)。 胃腸道不良反應(yīng) 在接受西格列汀和二甲雙胍速釋制劑治療的患者中,預(yù)期的胃腸道不良事件的發(fā)生率與單獨(dú)接受二甲雙胍速釋制劑治療的患者類(lèi)似。參見(jiàn)表2。 在給予患者較低和較高劑量的二甲雙胍的數(shù)據(jù)匯總。 僅使用二甲雙胍速釋制劑后仍控制不佳的2型糖尿病患者加用西格列汀 對(duì)于給予較低和較高劑量二甲雙胍的患者的數(shù)據(jù)匯集。 在初步治療研究中的腹痛包括腹部不適。 西格列汀與二甲雙胍速釋制劑和格列美脲聯(lián)合用藥 在一項(xiàng)為期24周的安慰劑對(duì)照研究中,接受二甲雙胍速釋制劑和格列美脲治療但血糖控制不 佳的2型糖尿病患者加用西格列汀100mg或安慰劑(西格列汀,N=116;安慰劑,N=113)。在接受西格列汀治療的患者中發(fā)生率≥5％,且比接受安慰劑患者更常見(jiàn)的不良事件(不考慮研究者對(duì)因果關(guān)系 的評(píng)估)是:低血糖癥(表3)和頭痛(6.9％,2.7％)。 西格列汀與二甲雙胍速釋制劑和羅格列酮聯(lián)合用藥 在一項(xiàng)安慰劑對(duì)照研究中,西格列汀100mg作為添加治療用于接受二甲雙胍速釋制劑和羅格 列酮治療但血糖控制不佳的2型糖尿病患者(西格列汀,N=181;安慰劑,N=97)。第18周,接受西格列汀治療的患者中報(bào)告發(fā)生率≥5％且比接受安慰劑患者更常見(jiàn)的不良事件(不考慮研究者對(duì)因果關(guān)系的評(píng)估)是:上呼吸道感染(西格列汀:5.5％;安慰劑:5.2％)和鼻咽炎(6.1％。4.196),第54周,接受西格列汀治療的患者中報(bào)告發(fā)生率≥5％且比接受安慰劑的患者更常見(jiàn)的不良事件(不考慮研究者對(duì)因果關(guān)系的評(píng)估)是:上呼吸道感染(西格列汀,15.5％;安慰劑:6.2％)、鼻咽炎(11.0％,9.3％)、外周性水腫(8.3％,5.2％)以及頭痛(5.5％,4.1％)。 西格列汀與二甲雙胍速釋制劑和胰島素聯(lián)合用藥 在一項(xiàng)24周安慰劑對(duì)照研究中,西格列汀100mg做為添加治療用于接受二甲雙胍速釋劑和胰島素治療但血糖控制不佳的2型糖尿病患者(西格列汀,N=229;安慰劑,N=233)中,接受西格列汀治療的患者中報(bào)告發(fā)生率≥5％且比接受安慰劑的患者更常見(jiàn)的不良事件(不考慮研究者對(duì)因果關(guān)系的評(píng)估)是低血糖癥(表3)。 低血糖癥 在所有研究(N=5)中,低血糖的不良事件基于所有癥狀性低血糖的報(bào)道。盡管大多數(shù)(77％)的 低血糖報(bào)告伴有血糖測(cè)量值≤70mg/dL,但無(wú)需同時(shí)進(jìn)行血糖測(cè)量。當(dāng)西格列汀和二甲雙胍速釋制劑組合與磺酰脲或胰島素聯(lián)合使用時(shí),報(bào)告至少一種低血糖不良事件的患者的百分比高于在安慰劑和二甲雙胍速釋制劑與磺酰脲或胰島素合用的治療方案中觀察到的結(jié)果(表3)。 基于血糖過(guò)低癥狀的低血糖癥的所有不良事件報(bào)告;不需要進(jìn)行血糖監(jiān)測(cè):意向治療人群。 十基于事件總數(shù)(單個(gè)患者可能具有多個(gè)事件)。 嚴(yán)重的低血糖事件被定義為需要醫(yī)療幫助或存在情緒低落、意識(shí)喪失、癲癇特征。 飲食和運(yùn)動(dòng)控制不佳的2型糖尿病患者的低血糖癥不良反應(yīng)的總發(fā)生率:安慰劑組為0.6％,僅使用西格列汀組的患者為0.6％,僅使用二甲雙胍速釋制劑組為0.8％,西格列汀與二甲雙胍聯(lián)合用藥組為1.6％。在單獨(dú)使用二甲雙胍速釋制劑控制不佳的2型糖尿病患者中,采用西格列汀添加治療的患者中低血糖不良反應(yīng)的總發(fā)生率為1.3％,采用安慰劑添加治療的患者中為2.1％。 在西格列汀及二甲雙胍速釋制劑和羅格列酮聯(lián)合用藥的研究中,在添加西格列汀的18周治療 期間，患者低血糖的總體發(fā)生率為2.2％,在添加安慰劑治療的患者中為0.0％。在54周期間,添加西格列汀治療的患者中低血糖的總體發(fā)生率為3.9％,在添加安慰劑治療的患者中為1.0％。 在另外一項(xiàng)對(duì)二甲雙胍控制不佳的2型糖尿病患者為期30周的安慰劑對(duì)照研究中,比較了在開(kāi)始基礎(chǔ)胰島素治療時(shí)維持100mg西格列汀與停用西格列汀的情況,記錄的癥狀性低血糖(血糖測(cè)量值≤70mg/dL)發(fā)生率在西格列汀組和安慰劑組之間無(wú)差異。 生命體征和心電圖 西格列汀和二甲雙胍速釋制劑聯(lián)合用藥中,未觀察到有臨床意義的生命體征或心電圖參數(shù)(包括QT間期)的變化。 對(duì)包括10246名患者的19項(xiàng)雙盲臨床試驗(yàn)進(jìn)行的匯總分析中,所有患者隨機(jī)接受西格列汀 100mg/天(N=5429)或相應(yīng)的(陽(yáng)性或安慰劑)對(duì)照(N=4817),急性胰腺炎的發(fā)生率為0.1例/100患者年(接受西格列汀治療組4708患者年發(fā)生4例，對(duì)照組3942患者年發(fā)生4例)(見(jiàn)注意事項(xiàng))。 西格列汀 西格列汀單藥治療最常見(jiàn)≥5％的不良事件(不考慮研究者對(duì)因果關(guān)系的評(píng)估，且發(fā)生率高于安慰劑組)是鼻咽炎。 二甲雙胍緩釋制劑 。所見(jiàn)的(>5且大于安慰劑組)不良反應(yīng)包括低血糖(13.7％與4.996)、腹瀉(12.5％與5.6％)和惡 在一項(xiàng)二甲雙胍緩釋制劑或安慰劑添加至格列本脲治療的24周臨床試驗(yàn)中，聯(lián)合用藥治療組(6.7％與4.2％)。 實(shí)驗(yàn)室檢測(cè) 西格列汀 西格列汀與二甲雙胍速釋制劑聯(lián)合用藥組的不良反應(yīng)(7.6％)與安慰劑和二甲雙胍聯(lián)合用藥治療組(8.7％)相似。在大多數(shù)但不是所有研究中,由于中性粒細(xì)胞小幅度增加,觀察到白細(xì)胞計(jì)數(shù)出現(xiàn)小幅度增加(WBC與安慰劑之間的差異約為200個(gè)細(xì)胞/微升;平均基線(xiàn)WBC約為6600個(gè)細(xì)胞/微升)。實(shí)驗(yàn)室參數(shù)的這種變化被認(rèn)為與臨床無(wú)關(guān)。 鹽酸二甲雙胍 在為期29周二甲雙胍臨床對(duì)照試驗(yàn)中,在約7％的患者中觀察到血清維生素B12水平低于用藥前的正常水平,但沒(méi)有臨床表現(xiàn)。然而,這種降低可能是由于二甲雙胍干擾了B12內(nèi)在因子復(fù)合物對(duì)B12的吸收所致,與貧血癥相關(guān)的非常罕見(jiàn)。在中止二甲雙胍用藥或補(bǔ)充維生素B12后快速恢復(fù)(見(jiàn)注意事項(xiàng))。 上市后經(jīng)驗(yàn) 在西格列汀與二甲雙胍,西格列汀或二甲雙胍的批準(zhǔn)后使用期間,還發(fā)現(xiàn)其他不良事件。由于這些不良事件是來(lái)自未知數(shù)目群體的自發(fā)報(bào)告，通常不能可靠地估計(jì)其發(fā)生頻率或建立與藥物暴露的因果關(guān)系。 過(guò)敏反應(yīng)包括過(guò)敏癥、血管性水腫、皮疹、蕁麻疹、皮膚血管炎和剝脫性皮膚病,包括 Stevens-Johnson綜合征(見(jiàn)[注意事項(xiàng)]);上呼吸道感染;肝酶升高;急性胰腺炎,包括致死性和非 致死性出血性壞死性胰腺炎(見(jiàn)[適應(yīng)癥]、[用法用量]和[注意事項(xiàng)]);腎功能惡化,包括急性腎功能衰竭(有時(shí)需要透析)(見(jiàn)[注意事項(xiàng)]);嚴(yán)重且致殘性關(guān)節(jié)痛(見(jiàn)[注意事項(xiàng)]);大皰性類(lèi)天皰瘡(見(jiàn)[注意事項(xiàng)]);便秘,嘔吐,頭痛,肌痛,肢體疼痛，背痛，瘙癢,口腔潰瘍,口腔炎;膽汁淤積、肝細(xì)胞及混合肝細(xì)胞肝損傷和橫紋肌溶解。

禁忌

本品在下列患者中禁忌使用: ·急性或慢性代謝性酸中毒,包括糖尿病酮癥酸中毒。糖尿病酮癥酸中毒應(yīng)用胰島素治療。 ·對(duì)本品、西格列汀或二甲雙胍有嚴(yán)重過(guò)敏史的患者,如過(guò)敏反應(yīng)或血管性水腫(見(jiàn)[注意事項(xiàng)] ·嚴(yán)重腎功能損害(eGFR低于45ml/min/1.73m2)(見(jiàn)[注意事項(xiàng)])。 和[不良反應(yīng)])。

注意事項(xiàng)

乳酸性酸中毒 與二甲雙胍相關(guān)的乳酸性酸中毒的上市后病例，包括致死病例。這些病例發(fā)作時(shí)不易察覺(jué),伴有非特異性癥狀,如不適、肌痛、腹痛、呼吸窘迫或嗜睡增加。然而,嚴(yán)重酸中毒時(shí)會(huì)發(fā)生體溫過(guò)低、低血壓和耐藥性緩慢性心律失常。二甲雙胍相關(guān)的乳酸性酸中毒的特征是血乳酸濃度升高(>5mmol/L)、陰離子酸中毒(沒(méi)有酮尿癥或酮血癥跡象)、乳酸/丙酮酸比值升高,且二甲雙胍血漿水平通常>5μg/mL,二甲雙胍降低肝臟對(duì)乳酸的吸收,增加乳酸血水平,這可能增加乳酸性酸中毒的風(fēng)險(xiǎn),特別是在有風(fēng)險(xiǎn)的患者中。 如果疑似出現(xiàn)與二甲雙胍相關(guān)的乳酸性酸中毒,應(yīng)立即去醫(yī)院采取常規(guī)治療措施,并立即停用 本品。在診斷患有或懷疑出現(xiàn)乳酸性酸中毒的使用本品患者中,建議立即進(jìn)行血液透析以糾正酸中毒癥狀并去除累積的二甲雙胍(鹽酸二甲雙胍是可透析的,在良好的血液動(dòng)力學(xué)條件下清除率高達(dá)170mL/min)。血液透析通?？梢阅孓D(zhuǎn)癥狀,使患者恢復(fù)。 告知患者及其家人乳酸性酸中毒的癥狀,如果出現(xiàn)這些癥狀,請(qǐng)指導(dǎo)他們停止使用本品并將癥 狀報(bào)告給醫(yī)務(wù)人員。 對(duì)于二甲雙胍相關(guān)乳酸性酸中毒的已知和可能的每個(gè)風(fēng)險(xiǎn)因素,提供降低二甲雙胍相關(guān)乳酸性酸中毒風(fēng)險(xiǎn)的建議如下: 腎功能損害:上市后二甲雙胍相關(guān)的乳酸性酸中毒病例主要發(fā)生在腎功能?chē)?yán)重受損的患者中。 因?yàn)槎纂p胍主要經(jīng)由腎臟排泄，二甲雙胍累積和二甲雙胍相關(guān)乳酸性酸中毒的風(fēng)險(xiǎn)隨著腎損傷的嚴(yán)重程度而增加。臨床建議基于患者腎功能: ·在開(kāi)始服用本品之前,應(yīng)獲得腎小球?yàn)V過(guò)率估計(jì)值(eGFR)。 ·對(duì)于eGFR低于45ml/min/1.73m2的患者禁用本品,eGFR45-59ml/min/1.73m減量。 ·所有服用本品的患者應(yīng)至少每年檢測(cè)eGFR,可能有腎功能損傷風(fēng)險(xiǎn)的患者(如老年人)，應(yīng)當(dāng) 更頻繁的評(píng)估腎功能。 藥物相互作用 同時(shí)使用本品與特定藥物可能會(huì)增加二甲雙胍相關(guān)的乳酸性酸中毒的風(fēng)險(xiǎn),包括:損害腎功能、 導(dǎo)致血液動(dòng)力學(xué)明顯改變、干擾酸堿平衡或增加二甲雙胍累積的風(fēng)險(xiǎn)(見(jiàn)[藥物相互作用])。因此,請(qǐng)考慮增加對(duì)患者監(jiān)測(cè)的頻率。 65歲或以上 二甲雙胍相關(guān)乳酸性酸中毒的風(fēng)險(xiǎn)隨著患者年齡的增長(zhǎng)而增加,因?yàn)槔夏昊颊呋加懈?、腎或心臟疾病的可能性大于年輕患者。老年患者應(yīng)增加評(píng)估腎功能的頻率(見(jiàn)[特殊人群])。 使用造影劑進(jìn)行放射學(xué)研究 在使用二甲雙胍治療的患者中使用血管內(nèi)碘化造影劑會(huì)導(dǎo)致腎功能急劇下降和乳酸性酸中毒的發(fā)生。對(duì)于eGFR介于45~60mL/min/1.73m的患者,患有肝病、酗酒、有心力衰竭病史或者將給予動(dòng)脈內(nèi)碘化造影劑的患者,在進(jìn)行碘化造影成像時(shí)或在此之前應(yīng)停用本品。在成像后48小時(shí)重新評(píng)估eGFR,如果腎功能穩(wěn)定,可重新開(kāi)始服用本品。 手術(shù)和其他治療 在手術(shù)或其他治療過(guò)程中禁止食物和液體的攝入可能會(huì)增加血容量不足、低血壓和腎功能不全的風(fēng)險(xiǎn)。當(dāng)患者限制食物和液體攝入時(shí),應(yīng)暫時(shí)停用本品。 缺氧狀態(tài) 與二甲雙胍相關(guān)的乳酸中毒的上市后案例中,有數(shù)例發(fā)生在急性充血性心力衰竭的情況(尤其是伴低灌注和低氧血癥的情況下)。乳酸中毒與心血管衰竭(休克)、急性心肌梗塞、敗血癥和其他與低氧血癥相關(guān)的疾病有關(guān)，也可能引起腎前性氮質(zhì)血癥。如果出現(xiàn)這些癥狀，請(qǐng)停止服用本品。 過(guò)量飲酒 酒精可以增強(qiáng)二甲雙胍對(duì)乳酸代謝的影響,這可能會(huì)增加二甲雙胍相關(guān)乳酸酸中毒的風(fēng)險(xiǎn)。警告患者在服用本品時(shí),請(qǐng)勿過(guò)量飲酒。 肝功能損害 肝功能損害患者可能發(fā)生二甲雙胍相關(guān)的乳酸酸中毒。這可能是由于乳酸清除率降低導(dǎo)致乳酸血液水平升高。因此，避免在患有肝病臨床或?qū)嶒?yàn)室證據(jù)的患者中使用本品。 胰腺炎 在聯(lián)合或不聯(lián)合二甲雙胍并接受西格列汀治療的患者中,已經(jīng)有上市后報(bào)告的急性胰腺炎病 例,包括致死性和非致死性出血性或壞死性胰腺炎。在開(kāi)始使用本品治療后,應(yīng)仔細(xì)觀察是否出現(xiàn)胰腺炎的癥狀和體征。若懷疑發(fā)生胰腺炎，應(yīng)立即停止服用本品,并采取適當(dāng)處理措施。有胰腺炎病史的患者接受本品治療時(shí),是否會(huì)增加胰腺炎發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)尚未知。 心力衰竭 在其他兩種DPP-4抑制劑的心血管臨床試驗(yàn)結(jié)果中，已經(jīng)觀察到二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制劑 治療與心力衰竭之間的關(guān)系。這些試驗(yàn)對(duì)同時(shí)患有2型糖尿病和動(dòng)脈粥樣硬化心血管疾病的患者進(jìn)行了評(píng)估。 在有心力衰竭風(fēng)險(xiǎn)的患者(例如有心力衰竭史和腎功能損害史)開(kāi)始治療之前,應(yīng)考慮本品的風(fēng)險(xiǎn)和受益,并在治療期間觀察患者心力衰竭的跡象和癥狀。告知患者心力衰竭的典型癥狀,并立即報(bào)告此類(lèi)癥狀。如果發(fā)生心力衰竭,請(qǐng)根據(jù)當(dāng)前的護(hù)理標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估管理,并考慮停用本品。 腎功能評(píng)估 二甲雙胍和西格列汀基本上通過(guò)腎臟排泄。 鹽酸二甲雙胍 本品禁用于嚴(yán)重腎功能不全的患者(見(jiàn)[禁忌]和[注意事項(xiàng)])。 西格列汀 已有上市后報(bào)告在聯(lián)合或不聯(lián)合二甲雙胍并接受西格列汀治療的患者中出現(xiàn)腎功能惡化,包括急性腎衰竭,有時(shí)需要透析治療。在開(kāi)始使用本品治療前,及接受治療后每年至少一次,評(píng)估并檢查腎功能是否正常。在預(yù)期可能具有腎功能障礙的患者中,特別是在老年患者中,應(yīng)當(dāng)增加腎功能評(píng)估的頻率，如果存在腎功能不全的證據(jù)，應(yīng)停用本品。 維生素B12缺乏 在為期29周的二甲雙胍的對(duì)照臨床試驗(yàn)中,在約7％的患者中觀察到先前正常血清維生素B12水平降低并低于正常水平,而沒(méi)有臨床表現(xiàn)。這種減少,可能是由于B12內(nèi)在因子復(fù)合物干擾對(duì)Bu吸收引起,可能與貧血有關(guān)，并且在中止使用二甲雙胍或補(bǔ)充維生素B:時(shí)是快速恢復(fù)的。某些患者(維生素Bu或鈣攝入或吸收不足)似乎易于引起維生素B:水平低于正常水平的情況。對(duì)這些服用本品的患者應(yīng)每年檢測(cè)血液學(xué)參數(shù),并每隔兩到三年進(jìn)行血清維生素B:2常規(guī)檢查,對(duì)于任何異常都需要進(jìn)行處置(見(jiàn)[不良反應(yīng)])。 既往得到控制的2型糖尿病患者的臨床狀態(tài)發(fā)生變化 得到控制的2型糖尿病患者的臨床狀態(tài)發(fā)生變新如果出現(xiàn)實(shí)驗(yàn)室異?；蚺R床疾病(尤其是模糊和定義不明確的疾病),應(yīng)立即進(jìn)行評(píng)估,以判定是否存在酮酸中毒或乳酸中毒。評(píng)估項(xiàng)應(yīng)包括血清電解質(zhì)和酮，血糖以及血液PH、乳酸、丙酮酸和二甲雙胍水平（如果指示）。如果發(fā)要任何一種酸中毒,必須立即停用本品,并采取其他適當(dāng)?shù)募m正措施。 使用其他藥物引起的低血糖 西格列汀 當(dāng)西格列汀與已知會(huì)引起低血糖的藥物,如頑酰脈或胰島素聯(lián)合使用時(shí),與磺酰脲或胰島素聯(lián) 合使用的安慰劑相比，低血糖的發(fā)生率增加(不良反應(yīng))。因此，接受胰島素促分泌劑(例如磺酰脲)或胰島素的患者可能需要較低劑量的胰島素促分泌劑或胰島素以降低發(fā)生低血糖的風(fēng)險(xiǎn)(見(jiàn)[用法用量])。 鹽酸二甲雙胍 通常情況下,僅接受二甲雙胍的患者并不會(huì)發(fā)生低血糖癥,但是當(dāng)熱量攝取不足，或當(dāng)劇烈運(yùn)動(dòng)不能通過(guò)熱量補(bǔ)充,或與其他降血糖藥(例如磺酰脲類(lèi)和胰島素)聯(lián)合使用或飲酒時(shí)，可能會(huì)發(fā)生低血糖癥。老年人,虛弱或營(yíng)養(yǎng)不良的患者,以及具有腎上腺或垂體功能不全或酒精中毒的患者特別容易發(fā)生低血糖。難以判斷老年患者和正在服用B-腎上腺素阻斷藥物的患者是否出現(xiàn)低血糖。 血糖控制不佳 當(dāng)對(duì)任何糖尿病治療方案穩(wěn)定的患者出現(xiàn)諸如發(fā)燒、創(chuàng)傷、感染或手術(shù)等情況時(shí),可能會(huì)出現(xiàn)血糖水平的暫時(shí)失控。此時(shí)，有必要停止服用本品并暫時(shí)給予胰島素。在急性發(fā)作解決后可以重新恢復(fù)使用本品。 超敏反應(yīng) 已有上市后報(bào)告顯示,在使用西格列汀(本品的成分之一)治療的患者出現(xiàn)了嚴(yán)重的超敏反應(yīng)案例。這些反應(yīng)包括過(guò)敏反應(yīng)、血管性水腫和剝脫性皮膚病(包括StevensJohnson綜合征)。在開(kāi)始使用西格列汀進(jìn)行治療后的前3個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)這些反應(yīng),有些報(bào)道發(fā)生在首次給藥后。如果懷疑出現(xiàn)超敏反應(yīng)，請(qǐng)停用本品，評(píng)估引起該事件的其他潛在原因,并制定糖尿病的替代治療方法(見(jiàn)[不良反應(yīng)])。 對(duì)其他二肽基肽酶-4(DPP4)抑制劑有血管性水腫病史的患者,應(yīng)慎用,因?yàn)樯胁磺宄祟?lèi)患者 是否易于發(fā)生與本品相關(guān)的血管性水腫。 嚴(yán)重和致殘性關(guān)節(jié)痛 在服用DPP-4抑制劑的患者中,已有嚴(yán)重和致殘性關(guān)節(jié)痛的上市后病例報(bào)告。癥狀出現(xiàn)往往在藥物治療開(kāi)始后的一天到幾年不等?；颊咴谕Ｖ狗幒蟀Y狀緩解。當(dāng)重新服用相同的藥物或不同的DPP-4抑制劑時(shí)，部分患者會(huì)復(fù)發(fā)。鑒于DPP-4抑制劑是引起嚴(yán)重關(guān)節(jié)疼痛可能原因,若出現(xiàn)關(guān)節(jié)痛，立即停用藥物。 大皰性類(lèi)天皰瘡 已報(bào)告使用DPP-4抑制劑后需要住院治療的大皰性類(lèi)天皰瘡上市后病例。在報(bào)道的病例中，患者通過(guò)使用局部或系統(tǒng)免疫抑制劑,并停止使用DPP-4抑制劑可以恢復(fù)。告知患者在服用本品時(shí)報(bào)告水泡和潰爛發(fā)生的情況。如果懷疑出現(xiàn)大皰性類(lèi)天皰瘡,應(yīng)停用本品并應(yīng)考慮轉(zhuǎn)診給皮膚科醫(yī)生進(jìn)行診斷和適當(dāng)?shù)闹委煛?大血管事件 尚無(wú)臨床研究證實(shí)西格列汀二甲雙胍緩釋片會(huì)降低大血管風(fēng)險(xiǎn)。

孕婦及哺乳期婦女用藥

妊娠 本品在孕婦中的可用數(shù)據(jù)有限,不足以告知與藥物相關(guān)的重大出生缺陷和流產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)。在已發(fā)布的有關(guān)妊娠期間使用二甲雙胍的研究中,尚未報(bào)道二甲雙胍和重大先天缺陷或流產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)之間有明確關(guān)聯(lián)。孕期糖尿病控制不良會(huì)給母親和胎兒帶來(lái)風(fēng)險(xiǎn)(見(jiàn)[注意事項(xiàng)])。 在血紅蛋白HbA1c>7％的妊娠前糖尿病婦女中，主要出生缺陷的估計(jì)背景風(fēng)險(xiǎn)為6~10％。而血紅蛋白HbA1C>10％的婦女中高達(dá)20~25％。在美國(guó)一般人群中,臨床公認(rèn)的妊娠中主要先天缺陷和流產(chǎn)的背景風(fēng)險(xiǎn)估計(jì)分別為2~49％和15~20％。 妊娠中控制不良的糖尿病會(huì)增加孕婦患糖尿病酮癥酸中毒、先兆子癇、自然流產(chǎn)、早產(chǎn)和分娩并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)。糖尿病控制不佳會(huì)增加胎兒患重大先天缺陷、死產(chǎn)和巨子癥相關(guān)的發(fā)病率。 在上市后研究公布的數(shù)據(jù)中,對(duì)于妊娠期間使用二甲雙胍的情況,并未報(bào)告二甲雙胍與主要出 生缺陷、流產(chǎn)或不良母兒結(jié)局之間的明確關(guān)聯(lián)。然而,由于方法學(xué)的限制(包括樣本量小和參照組不一致)這些研究不能確定不存在任何風(fēng)險(xiǎn)。 哺乳期婦女沒(méi)有關(guān)于西格列汀二甲雙胍緩釋片存在于母乳中、對(duì)母乳喂養(yǎng)嬰兒的影響或?qū)Ξa(chǎn)奶量的影響的信息。有限的已發(fā)布研究報(bào)告表明,人乳中存在二甲雙胍。沒(méi)有關(guān)于二甲雙肛對(duì)母乳喂養(yǎng)嬰兒產(chǎn)生不良影響的報(bào)道。沒(méi)有關(guān)于二甲雙胍對(duì)產(chǎn)奶量產(chǎn)出影響的信息。西格列汀存在于大鼠乳汁中,因此可能存在于人乳中,應(yīng)當(dāng)考慮母乳喂養(yǎng)對(duì)發(fā)育和健康的益處,以及母親對(duì)西格列汀二甲雙膽緩釋片的臨床需求以及西格列汀二甲雙胍緩釋片或潛在母體狀況對(duì)母乳喂養(yǎng)嬰兒的任何潛在不利影響。 已發(fā)布的臨床哺乳研究報(bào)告顯示，人乳中含有二甲雙胍,嬰兒劑量約為母親體重調(diào)整劑量的 0.11％至1％,乳汁/血漿比在0.13至1之間。然而,由于樣本量小,且收集的嬰兒不良事件數(shù)據(jù)有限,因此這些研究并未明確哺乳期使用二甲雙胍的風(fēng)險(xiǎn)。 具有生育能力的男性女性 二甲雙胍治療可能導(dǎo)致一些無(wú)排卵婦女排卵,因此應(yīng)討論絕經(jīng)前婦女意外妊娠的可能性。

兒童用藥

尚未在18歲以下兒科患者中開(kāi)展對(duì)西格列汀二甲雙胍緩釋片安全性和有效性的研究。

老年用藥

據(jù)國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道 西格列汀二甲雙胍緩釋片 因?yàn)槲鞲窳型『投纂p胍主要是通過(guò)腎臟排泄,而年齡的增長(zhǎng)是與腎功能下降相關(guān)的,因此應(yīng) 該更頻繁地對(duì)老年患者進(jìn)行腎功能評(píng)估(見(jiàn)[注意事項(xiàng)]和[藥理毒理])。 西格列汀 在西格列汀上市前II期和III期臨床研究的所有受試者(N=3884)中，725名患者為65歲及以上，61名患者為75歲及以上。在65歲及以上受試者和年輕受試者之間沒(méi)有觀察到安全性或有效性的總體差異。盡管這一臨床經(jīng)驗(yàn)和其他已報(bào)道的臨床經(jīng)驗(yàn)尚未發(fā)現(xiàn)老年患者和年輕患者在反應(yīng)方面的差異,但不能排除某些老年患者的敏感性更高。 鹽酸二甲雙胍 二甲雙胍的對(duì)照臨床研究中沒(méi)有足夠數(shù)量的老年患者來(lái)對(duì)比他們與年輕患者的反應(yīng)是否不同，也沒(méi)有其他臨床報(bào)告確定老年患者和年輕患者之間的反應(yīng)差異。通常情況下,老年患者的劑量選擇應(yīng)謹(jǐn)慎,通常從低劑量開(kāi)始,反映出肝,腎或心臟功能降低的頻率增加,伴隨疾病或其他藥物治療的風(fēng)險(xiǎn)更高，乳酸性酸中毒風(fēng)險(xiǎn)更高。在老年患者中增加腎功能評(píng)估的頻率。任何劑量調(diào)整應(yīng)基于對(duì)腎功能的評(píng)估(見(jiàn)[禁忌[注意事項(xiàng)]和[藥理毒理))。

藥物相互作用

據(jù)國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道 碳酸酐酶抑制劑 托吡酯或其它碳酸酐酶抑制劑(如唑尼沙胺,乙酰唑胺或二氯苯胺)經(jīng)常降低血清碳酸氫鹽，并 誘導(dǎo)非陰離子間隙的高膽固醇代謝性酸中毒。伴隨使用這些藥物可能誘發(fā)代謝性酸中毒。與本品同時(shí)使用這些藥物可能會(huì)增加乳酸性酸中毒的風(fēng)險(xiǎn)。建議增加對(duì)相關(guān)患者的監(jiān)測(cè)頻率。 降低二甲雙胍清除率的藥物 同時(shí)使用干擾腎臟消除二甲雙胍的常見(jiàn)腎小管轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)的藥物(如有機(jī)陽(yáng)離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白-2 [OCT2]/多藥及毒素外排轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白[MATE]抑制劑,如雷諾嗪、凡他尼布、多替拉韋和西咪替丁)可能會(huì)增加二甲雙胍的全身暴露,并可能增加乳酸性酸中毒的風(fēng)險(xiǎn)(見(jiàn)[藥代動(dòng)力學(xué)])?？紤]同時(shí)使用的受益和風(fēng)險(xiǎn)。 酒精 已知酒精可增強(qiáng)二甲雙胍對(duì)乳酸代謝的影響。警告患者在服用酉格列汀二甲雙胍緩釋片時(shí)，請(qǐng)勿過(guò)量飲酒。 胰島素促泌劑或胰島素 本品與胰島素促泌劑(例如磺酰脲)或胰島素共同蛤藥可能需要較低劑量的胰島素促泌劑或胰島素以降低低血糖的風(fēng)險(xiǎn)(見(jiàn)[注意事項(xiàng)])。 二甲雙胍與其他藥物聯(lián)用 某些藥物具有產(chǎn)生高血糖的傾向,可能導(dǎo)致血糖控制失效。這些藥物包括噻嗪類(lèi)和其他利尿劑、皮質(zhì)類(lèi)固醇、吩噻嗪、甲狀腺制劑、雌激素、口服避孕藥、苯妥英、煙酸、擬交感神經(jīng)藥、鈣通道阻斷藥和異煙肼。當(dāng)將這種藥物與本品聯(lián)用時(shí)，應(yīng)密切觀察患者狀態(tài)，以維持足夠的血糖控制。 地高辛 與100mg西格列汀聯(lián)合使用10天,地高辛的曲線(xiàn)下面積(AUC,11％)和平均藥物濃度峰值 (Cmax，18％)略有增加。接受地高辛治療的患者應(yīng)進(jìn)行適當(dāng)?shù)谋O(jiān)測(cè)。不建議調(diào)整地高辛或本品的劑量。

藥物過(guò)量

一旦發(fā)生藥物過(guò)量的情況,醫(yī)生應(yīng)當(dāng)采取一些常用的輔助措施對(duì)癥處理,例如清除胃腸道中沒(méi) 有吸收的藥物、使用臨床監(jiān)護(hù)設(shè)備(包括測(cè)量心電圖)，必要時(shí)還要給予相應(yīng)的輔助治療。 西格列汀可中度經(jīng)透析清除。臨床試驗(yàn)中,經(jīng)過(guò)3~4小時(shí)的血液透析,大約可以清除藥物劑量 的13.5％。必要時(shí)也可根據(jù)臨床情況延長(zhǎng)血液透析的時(shí)間。目前尚不清楚西格列汀是否通過(guò)腹膜透析清除。 已經(jīng)發(fā)生了過(guò)量服用鹽酸二甲雙胍的情況,攝取量大于50克。在約10％的病例中報(bào)道了低血 糖,但是沒(méi)有證明與鹽酸二甲雙胍有任何因果關(guān)系。已報(bào)道約32％的二甲雙胍過(guò)量病例中出現(xiàn)乳酸酸中毒(見(jiàn)[注意事項(xiàng)])。二甲雙胍可透析,在良好的血液動(dòng)力學(xué)條件下具有高達(dá)170mL/min的清除率。因此，血液透析可用于清除二甲雙胍過(guò)量患者體內(nèi)累積的藥物。

藥理毒理

藥理作用 西格列汀二甲雙胍緩釋片是西格列汀和二甲雙胍組成的復(fù)方制劑。 磷酸西格列汀 西格列汀是二肽基肽酶4(DPP-4)抑制劑,可通過(guò)減緩腸促胰島素的失活,在2型糖尿病患者中 發(fā)揮作用。西格列汀增加活性形式腸促胰島素的濃度,從而增加并延長(zhǎng)其作用。腸促胰島激素包括胰高糖素樣多肽-1(GLP-1)和葡萄糖依賴(lài)性促胰島素分泌多肽(GIP),由腸道全天釋放,并且在進(jìn)餐后水平升高。腸促胰島素被DPP4酶快速滅活。腸促胰島激素是參與葡萄糖內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)生理學(xué)調(diào)控的內(nèi)源性系統(tǒng)的一部分。當(dāng)血糖濃度正?；蛏邥r(shí),GLP-1和GIP可通過(guò)涉及環(huán)磷腺苷的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)途徑增加胰腺B細(xì)胞合成并釋放胰島素,GLP-1還可以抑制胰腺a細(xì)胞分泌胰高糖素,降低肝葡萄糖生成。 通過(guò)增加和延長(zhǎng)活性腸促胰島激素水平,西格列汀能夠以葡萄糖依賴(lài)的方式增加胰島素釋放并降低胰高糖素水平。西格列汀對(duì)DDP-4具有選擇性，體外濃度不高于治療劑量時(shí),不抑制DPP-8或DPP-9的活性。 鹽酸二甲雙胍 二甲雙胍可改善2型糖尿病患者糖耐量,能降低基礎(chǔ)血糖和餐后血糖。可抑制肝糖原的異生,減少小腸吸收葡萄糖,并通過(guò)增加外周組織對(duì)葡萄糖的攝取和利用,改善外周組織對(duì)胰島素的敏感性。 二甲雙胍治療雖可降低空腹胰島素水平和全天胰島素反應(yīng),但通常胰島素分泌沒(méi)有變化。 毒理研究 目前無(wú)西格列汀二甲雙胍緩釋片的非臨床安全性的研究數(shù)據(jù)，以下數(shù)據(jù)來(lái)源于西格列汀和二甲雙胍單藥的研究結(jié)果。 遺傳毒性:西格列汀在有或無(wú)代謝活化時(shí),Ames試驗(yàn)、中國(guó)倉(cāng)鼠卵巢(CHO)細(xì)胞染色體畸變?cè)?驗(yàn)、CHO細(xì)胞體外細(xì)胞遺傳學(xué)試驗(yàn)、體外大鼠肝細(xì)胞DNA堿性洗脫試驗(yàn)和體內(nèi)微核試驗(yàn)結(jié)果均為陰性。 磷酸西格列汀 生殖毒性:大鼠經(jīng)口給予西格列汀125、250,和1000mg/kg,雄性大鼠于交配前、交配期間以及 計(jì)劃的中止期間(總共大約8周)給藥4周,雌性大鼠自交配前2周至孕妊娠第7日給藥。在125mg/kg劑量組未見(jiàn)對(duì)生育力的不良反應(yīng)(按AUC比較,暴露量大約是人最大臨床推薦劑量(MRHD)100mg/日時(shí)人體藥物暴露量的12倍)。在中高劑量時(shí)，雌性大鼠中未觀察到與劑量相關(guān)的藥物重吸收增加(按AUC比較,暴露量大約是MRHD的25倍和100倍)。大鼠、兔于器官發(fā)生期(妊娠第6-20天)分別給予西格列汀250mg/kg/日、125mg/kg/日(按AUC計(jì)算,分別相當(dāng)于MRHD100mg的30倍、20倍),未見(jiàn)致畸作用。妊娠大鼠經(jīng)口給藥劑量達(dá)1000mg/kg/日時(shí),可見(jiàn)與母體毒性相關(guān)的胚胎肋骨畸形發(fā)生率輕度升高。雌性大鼠于妊娠第6天至分娩后第21天給予西格列汀劑量達(dá)1000mg/kg,未見(jiàn)對(duì)子代大鼠功能和行為的毒性作用。西格列汀可經(jīng)哺乳大鼠的乳汁分泌,可經(jīng)妊娠大鼠和妊娠兔的胎盤(pán)轉(zhuǎn)運(yùn)。 致癌性:小鼠2年經(jīng)口給予西格列汀50、125、250和500mg/kg/日(按AUC計(jì)算,相當(dāng)于MRHD的70倍),未見(jiàn)腫瘤發(fā)生率增加。大鼠2年經(jīng)口給予西格列汀50、150和500mg/kg/日,在500mg/kg/日組雄性和雌性大鼠中可見(jiàn)合并肝腺瘤/癌的發(fā)生率增加(按AUC計(jì)算,500mg/kg/日相當(dāng)于MRHD100mg/日的60倍)。西格列汀未觀察到誘發(fā)肝腫瘤作用的劑量為150mg/kg/日(按AUC計(jì)算,相當(dāng)于MRHD的20倍)。 二甲雙胍 遺傳毒性:二甲雙胍Ames試驗(yàn)、小鼠淋巴瘤細(xì)胞基因突變?cè)囼?yàn)、人淋巴細(xì)胞染色體畸變?cè)囼?yàn)和小鼠體內(nèi)微核試驗(yàn)均呈陰性。 生殖毒性:雄性和雌性大鼠給予二甲雙胍,劑量達(dá)600mg/kg/日(按體表面積計(jì)算,約相當(dāng)于人 最大推薦日劑量的3倍),未見(jiàn)對(duì)生育力的影響。大鼠和兔于器官發(fā)生期給予二甲雙胍,劑量達(dá) 600mg/kg/日(按體表面積計(jì)算,分別約為臨床劑量2000mg的2倍和6倍),未見(jiàn)對(duì)發(fā)育的不良影響。 致癌性:SD大鼠長(zhǎng)期致癌性研究中,雄性給予二甲雙胍150、300和450mg/kg/天,雌性150、 450、900和1200mg/kg/天(按體表面積比較,雄性劑量約為MRHD2000mg的2、4和8倍,雌性約為3、7、12和16倍)均未見(jiàn)致癌性。Tg.AC轉(zhuǎn)基因小鼠致癌性研究中,二甲雙胍劑量達(dá)2000mg,未見(jiàn)致癌性。

藥代動(dòng)力學(xué)

據(jù)國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道 西格列汀二甲雙胍緩釋片 給予健康成年受試者中連續(xù)7天每日晚餐后服用2片50mg/1000mg規(guī)格西格列汀二甲雙胍緩釋片后,分別在第4天和第5天達(dá)到西格列汀和二甲雙胍的穩(wěn)態(tài)。 西格列汀 已在健康受試者和2型糖尿病患者中全面表征了西格列汀的藥代動(dòng)力學(xué)。健康志愿者單次口服100mg后,西格列汀的平均血漿AUC為8.52μm.hr,C為950nM,表觀終末半衰期(t1/2)為12.4h。與第一次給藥相比,服用100mg劑量達(dá)到穩(wěn)態(tài)后,西格列汀的血漿AUC呈劑量比例增加約14％。西格列汀的受試者內(nèi)和受試者間AUC變異系數(shù)較小(分別為5.8％和15.19％)。西格列汀在健康人和2型糖尿病患者中的藥代動(dòng)力學(xué)基本相似。 吸收 西格列汀二甲雙胍緩釋片 每日一次服用西格列汀二甲雙胍緩釋片后,西格列汀和二甲雙胍在穩(wěn)態(tài)下的中位Tmax分別約為 給藥后3和8小時(shí)。服用西格列汀二甲雙胍速釋片后西格列汀和二甲雙胍的中位Tmax分別為給藥后3和3.5小時(shí)。 食物影響 西格列汀二甲雙胍緩釋片在與高脂肪早餐同服后,西格列汀的AUC沒(méi)有改變,平均Cmax降低了17％,中位值Tmax相對(duì)于禁食狀態(tài)不變。西格列汀二甲雙胍緩釋片在與高脂肪早餐同服后，二甲雙胍的AUC增加了62％，C降低了9％，中位值T?比禁食狀態(tài)晚2小時(shí)出現(xiàn)。 西格列汀 健康受試者口服100mg劑量后,西格列汀被迅速吸收,峰值血漿濃度(中位數(shù)Tmax)出現(xiàn)在給藥 后1至4小時(shí)。西格列汀的絕對(duì)生物利用度約為87％。 食物影響 同時(shí)進(jìn)食高脂飲食對(duì)西格列汀的藥代動(dòng)力學(xué)沒(méi)有影響。 鹽酸二甲雙胍 在禁食條件下給予500mg鹽酸二甲雙胍片劑,絕對(duì)生物利用度約為50~60％。單次口服鹽酸二 甲雙胍片劑500mg~1500mg和850mg-2550mg(約為最大推薦日劑量的1.3倍)的研究表明,隨著藥物劑量增加藥物的吸收并沒(méi)有增加,這不是因?yàn)樗幬锏那宄l(fā)生了改變而是因?yàn)樗幬锏奈諟p少。 食物影響 食物可以減少二甲雙胍的吸收范圍并輕度延緩它的吸收時(shí)間,在數(shù)值上表現(xiàn)為進(jìn)食后藥物的平均峰值血漿濃度(Cmax)降低了約40％,血漿濃度-時(shí)間曲線(xiàn)下的面積(AUC)減少了25％,另外,與空腹服藥相比，進(jìn)食后再服用850mg的二甲雙胍片會(huì)使得藥物達(dá)到峰值血藥濃度(T__)的時(shí)間延遲35分鐘。上述藥代動(dòng)力學(xué)的變化的臨床意義目前還不清楚。 分布 西格列汀 健康受試者單次靜脈注射100mg西格列汀后,穩(wěn)態(tài)下的平均分布體積約198升,西格列汀可逆 性結(jié)合血漿蛋白的結(jié)合率較低(38％)。 鹽酸二甲雙胍 沒(méi)有對(duì)緩釋的鹽酸二甲雙胍的分布進(jìn)行研究,但是,單次口服850mg劑量的速釋鹽酸二甲雙胍 片后,二甲雙胍的表觀分布容積(V/F)平均為654±358L。二甲雙胍?guī)缀醪慌c血漿蛋白結(jié)合。二甲雙胍向紅細(xì)胞中的分布很可能與時(shí)間有關(guān)。在臨床上,按照常規(guī)給藥劑量和給藥方案服用二甲雙胍片的情況下,二甲雙胍在24~48小時(shí)內(nèi)達(dá)到穩(wěn)態(tài)血藥濃度,并且通常<1ug/mL。 消除 西格列汀 大約79％的西格列汀以原形從尿中排泄,代謝是消除的次要路徑?？诜?00mg劑量的西格列汀后的表觀終點(diǎn)ty2約為12.4小時(shí)，腎清除率約為350mL/min。 鹽酸二甲雙胍 口服給藥后,在前24小時(shí)內(nèi)通過(guò)腎途徑消除的吸收藥物約90％,血漿清除半衰期為約6.2小時(shí)。 在血液中,消除半衰期為約17.6小時(shí),這表明紅細(xì)胞團(tuán)可以是其分布的區(qū)域。 代謝 西格列汀 在口服14C同位素標(biāo)記的西格列汀之后,約16％的放射性同位素以西格列汀代謝物形式排泄。在痕量水平檢測(cè)到六種代謝物,與西格列汀抑制DPP-4酶的行為無(wú)關(guān)。體外試驗(yàn)證實(shí)了參與西格列汀少量代謝過(guò)程的主要酶是CYP3A4及CYP2C8。 鹽酸二甲雙胍 正常受試者靜脈單劑量給藥研究顯示,二甲雙胍在尿中以原形排泄,并且不經(jīng)肝臟代謝(在人體中沒(méi)有鑒定出代謝物)或膽汁排泄。尚未進(jìn)行二甲雙胍緩釋片的代謝研究。 排泄 西格列汀 健康受試者口服14C同位素標(biāo)記的西格列汀一周內(nèi),約100％的放射性同位素被排泄出來(lái)，其中糞便中約13％,尿液中約87％。 西格列汀的排泄主要通過(guò)腎臟清除和腎小管的主動(dòng)分泌。西格列汀是人類(lèi)有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)子-3(hOAT-3)的作用底物,hOAT-3可能參與腎臟對(duì)西格列汀清除。hOAT-3與西格列汀轉(zhuǎn)運(yùn)的臨床相關(guān)性未明。西格列汀也是一種p-糖蛋白的作用底物,p-糖蛋白可能也參與介導(dǎo)了腎臟對(duì)西格列汀的清除。然而,p-糖蛋白的抑制劑環(huán)孢霉素,并不會(huì)減少西格列汀的腎臟清除。 鹽酸二甲雙胍 二甲雙胍主要通過(guò)腎排泄。腎清除豐大約是肌酸酐清除率的3.5倍,這表明腎小管分泌是二甲雙胍排泄的主要途徑。 腎功能不全患者 西格列汀二甲雙胍緩釋片 尚未進(jìn)行表征西格列汀和二甲雙胍在腎功能不全患者中使用西格列汀二甲雙胍緩釋片后的藥代動(dòng)力學(xué)的研究。 西格列汀 臨床試驗(yàn)中可以觀察到,與健康對(duì)照組受試者相比,在eGFR為30至小于45mL/min/1.73m的 中度腎功能不全的患者西格列汀的血漿AUC值升高了2倍左右,在重度腎功能不全的患者(包括患有末期腎病(ESRD)進(jìn)行血液透析的患者)中增加約4倍(見(jiàn)[用法用量))。 鹽酸二甲雙胍 腎功能減退患者的血漿和血液的二甲雙胍半衰期會(huì)延長(zhǎng)，腎臟清除率與肌酐清除率成比例下降(見(jiàn)[禁忌]和[注意事項(xiàng))。 肝功能不全患者 西格列汀二甲雙胍緩釋片 尚未進(jìn)行表征肝功能不全患者服用西格列汀二甲雙胍緩釋片后的西格列汀和二甲雙胍藥代動(dòng)力學(xué)的研究。 西格列汀 中度肝功能不全(Child-Pugh評(píng)分7至9分)的患者在服用了西格列汀100mg以后,西格列汀的 平均AUC和C與對(duì)照組相比分別高出了21％和13％。目前認(rèn)為這種差別可能沒(méi)有臨床意義。目前還沒(méi)有在重度肝功能不全(Child-Pugh評(píng)分>9)患者中使用的臨床經(jīng)驗(yàn)(見(jiàn)[注意事項(xiàng)])。 鹽酸二甲雙胍 目前尚無(wú)二甲雙胍在肝功能不全患者中的藥代動(dòng)力學(xué)研究。 年齡、體重指數(shù)、性別和種族的影響 西格列汀 根據(jù)群體藥代動(dòng)力學(xué)分析或?qū)ΜF(xiàn)有藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)的綜合分析,體重指數(shù)、性別和種族對(duì)西格列汀的藥代動(dòng)力學(xué)沒(méi)有臨床意義的影響。當(dāng)考慮年齡對(duì)腎功能的影響時(shí)，根據(jù)群體藥代動(dòng)力學(xué)分析，年齡對(duì)于西格列汀的藥代動(dòng)力學(xué)不具有臨床意義的影響。老年受試者(65-80歲)西格列汀的血藥濃度比青年受試者高出大約19％。 鹽酸二甲雙胍 有限的來(lái)自健康老年受試者的二甲雙胍對(duì)照藥代動(dòng)力學(xué)研究數(shù)據(jù)表明，與健康年輕受試者相 比，二甲雙胍的總血漿清除率降低,半衰期延長(zhǎng),Cm,升高。從這些數(shù)據(jù)看,似乎二甲雙胍藥代動(dòng)力學(xué)隨患者年齡的變化主要與腎功能的變化有關(guān)。 按照性別進(jìn)行分析，二甲雙胍在正常受試者和患有2型糖尿病的患者之間的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)沒(méi)有顯著差異。在對(duì)2型糖尿病患者的對(duì)照臨床研究中,二甲雙胍在男性和女性中的抗高血糖作用類(lèi)似。 沒(méi)有進(jìn)行針對(duì)種族的二甲雙胍藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)研究。二甲雙胍在2型糖尿病患者的對(duì)照臨床研究中,抗高血糖作用在白人(n=249),黑人(n=51)和西班牙裔(n=24)中相當(dāng)。 兒童用藥 西格列汀 尚未在兒童患者中進(jìn)行西格列汀的藥代動(dòng)力學(xué)研究。 藥物相互作用研究 西格列汀二甲雙胍緩釋片 每日兩次給予多倍劑量的西格列汀(50mg)和二甲雙胍(1000mg)沒(méi)有顯著改變2型糖尿病患 者西格列汀或二甲雙胍的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)。 尚未進(jìn)行針對(duì)本品的藥代動(dòng)力學(xué)藥物相互作用研究,然而，已經(jīng)對(duì)本品(西格列汀和鹽酸二甲雙胍緩釋片)的各個(gè)組分進(jìn)行了這樣的研究。 西格列汀 體外評(píng)價(jià)藥物相互作用 西格列汀不是CYP同工酶CYP3A4.2C8、2C9、2D6、1A2.2C19或2B6的抑制劑,并且不是CYP3A4 的誘導(dǎo)劑。西格列汀是p-糖蛋白底物,但不抑制p-糖蛋白介導(dǎo)的地高辛轉(zhuǎn)運(yùn)?；谶@些結(jié)果,利用這些途徑的其他藥物不太可能與西格列汀起相互作用。 西格列汀不與血漿蛋白廣泛結(jié)合。因此,由血漿蛋白結(jié)合置換介導(dǎo)的藥物與酉格列汀產(chǎn)生臨床上有意義的藥物相互作用的傾向非常低。 體內(nèi)藥物相互作用評(píng)估 西格列汀對(duì)其他藥物的影響 在臨床研究中,西格列汀并未顯著改變二甲雙胍,格列本脲、辛伐他汀、羅格列酮、地高辛、華法林或口服避孕藥(炔雌醇和炔諾酮)的藥代動(dòng)力學(xué)(表4),證明西格列汀與CYP3A4.CYP2C8、 CYP2C9、p-gp和有機(jī)陽(yáng)離子轉(zhuǎn)運(yùn)體(OCT)底物發(fā)生藥物相互作用的傾向性較低。

貯藏

密封,不超過(guò)25℃干燥處保存。

包裝

口服固體藥用高密度聚乙烯瓶、固體藥用紙袋裝干燥劑包裝，每瓶60片。

有效期

24個(gè)月

執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)

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