唐奈10mg*30片*1瓶

藥品名稱

通用名稱:恩格列凈片
英文名稱:EmpagliflozinTablets
漢語拼音:EngeliejingPian

成份

活性成份:恩格列凈 化學名稱:(IS)-1,5-無水-1-C-[4--3-[4-[[(3S)-四氫-3-呋啃基}氧基]苯基]甲基] 苯基]-D-葡糖醇 輔料:微晶纖維素、乳糖、羥丙纖維素、交聯(lián)羧甲纖維素鈉、膠態(tài)二氧化硅、硬脂酸鎂、薄 膜包衣預混劑(胃溶型)

性狀

本品為薄膜衣片，除去包衣后顯白色或類白色。

適應(yīng)癥

(1)2型糖尿病 本品適用于治療2型糖尿病。 單藥治療 本品配合飲食控制和運動，用于改善2型糖尿病患者的血糖控制。 與鹽酸二甲雙胍聯(lián)合使用 當單獨使用鹽酸二甲雙胍仍不能有效控制血糖時，本品可與鹽酸二甲雙胍聯(lián)合使用，在飲食 和運動基礎(chǔ)上改善2型糖尿病患者的血糖控制。 與鹽酸二甲雙胍和磺脲類藥物聯(lián)合使用 當鹽酸二甲雙胍和磺脲類藥物聯(lián)合使用仍不能有效控制血糖時，本品可與鹽酸二甲雙胍和磺 脲類藥物聯(lián)合使用，在飲食和運動基礎(chǔ)上改善2型糖尿病患者的血糖控制。 (2)心力衰竭 用于癥狀性慢性心力衰竭成人患者，降低因心力衰竭住院的風險。 (3)用藥限制 本品不建議用于1型糖尿病患者。這可能會增加這些患者發(fā)生糖尿病酮癥酸中毒的風險( 警告和注意事項) 不建議恩格列凈用于改善eGFR低于45mL/min/1.73m的2型糖尿病成人患者的血糖控制。 根據(jù)其作用機制，在這種情況下，恩格列凈可能無降糖療效。

規(guī)格

(1)10mg;(2)25mg

用法用量

(1)開始使用本品前 在血容量不足的患者中，開始使用本品前對血容量不足進行糾正(參見注意事項)， 開始使用恩格列凈前建議根據(jù)臨床指標評估腎功能，之后應(yīng)定期評估。 (2)推薦的劑量 低血糖 各研究中低血糖的發(fā)生率可見表3。同時給于本品與胰島素或磺脲類藥物時，低血糖的發(fā)生 率增加(參見注意事項). 生殖器真菌感染 在安慰劑對照臨床試驗的匯總分析中，接受本品治療的患者較接受安慰劑的患者生殖器真菌 感染(如，陰道真菌感染、陰道感染、生殖器真菌感染、外陰陰道念珠菌病和外陰炎)的發(fā)生率增加，隨機分配至安慰劑、恩格列凈10mg和恩格列凈25mg的患者中分別有0.9％、4.1％和3.7％發(fā)生此類事件。0％的安慰劑治療患者和0.2％的恩格列凈10mg或25mg治療患者因生殖器感染而退出研究。 女性患者中生殖器真菌感染較男性患者更常見(見表2)。 接受恩格列凈10mg(小于0.1％)和恩格列凈25mg(0.1％)治療的男性患者中包莖感染較接受安慰劑患者(0％)更常見。 在安慰劑對照臨床試驗的匯總分析中,接受本品治療的患者較接受安慰劑的患者尿路感染(如，尿路感染、無癥狀細菌尿和膀胱炎)的發(fā)生率增加(見表2)。有慢性或復發(fā)性尿路感染病史的患者更可能發(fā)生尿路感染。安慰劑組、恩格列凈10mg組和恩格列凈25mg組分別有0.1％、0.2％和0.1％的患者因尿路感染而停止治療。 尿路感染 女性患者中尿路感染更常見。安慰劑組、恩格列凈10mg組和恩格列凈25mg組的女性患者 對于eGFR小于30mL/min/1.73m2透析請參見(禁忌)。 肝損傷患者 肝損傷患者不需要調(diào)整劑量。重度肝損傷患者的恩格列凈暴露增加、重度肝損傷患者的治療 經(jīng)驗有限，因此，重度肝損傷患者不推薦使用本品。

不良反應(yīng)

根據(jù)文獻報告 以下重要不良反應(yīng)同時請參見[注意事項]: 酮癥酸中毒 血容量不足 尿膿毒癥和腎盂腎炎 合用胰島素和胰島素促泌劑相關(guān)低血糖 會陰部壞死性筋膜炎(Fournier’s壞疽) 生殖器真菌感染 超敏反應(yīng) 臨床試驗經(jīng)驗 由于臨床試驗是在各種不同情況下開展的，因此無法直接比較在兩種不同藥物的臨床試驗中 觀察到的不良反應(yīng)發(fā)生率，它們可能無法反映臨床實踐中的發(fā)生率。 已在2型糖尿病患者和心力衰竭患者的臨床試驗中評價恩格列凈。恩格列凈的總體安全性特 征在不同適應(yīng)癥的研究中基本一致， 2型糖尿病患者的臨床試驗 評價恩格列凈10mg和25mg用于血糖控制的安慰劑對照試驗匯總 表2中的數(shù)據(jù)來自2型糖尿病患者中的多項安慰劑對照試驗數(shù)據(jù)的匯總。試驗中，恩格列凈 用作單藥治療或用作添加治療。 這些數(shù)據(jù)反映了1976例患者的恩格列凈暴露，平均暴露持續(xù)時間大約為23周。患者接受安 慰劑(N=995)、恩格列凈10mg(N=999)或恩格列凈25mg(N=977)每日一次。該人群的平均年齡為56歲，3％的患者年齡大于75歲。人群中一半以上患者(55％)為男性，46％為白人，50％為亞洲人，3％為黑人或非裔美國人。基線時，57％的人群患糖尿病5年以上，平均血紅蛋 白A1c(HbAlc)為8％?；€時確診的糖尿病微血管并發(fā)癥包括糖尿病腎病(7％)、視網(wǎng)膜病變(8％)或神經(jīng)病變(16％)。91％的患者基線腎功能正?；蜉p度損害，9％的患者為中度損害(平均估算 腎小球濾過串(eGFR)86.8mL/min/L.73m2). 表2顯示了恩格列凈使用相關(guān)常見不良反應(yīng)(不包括低血糖)。即基線時未見，但服用恩格列凈后發(fā)生率≥2％且高于安慰劑的不良反應(yīng)。 預定義的不良事件分組，包括，但不限于尿路感染、無癥狀細菌尿、膀胱炎。 女性生殖器真菌感染包括以下不良反應(yīng):外陰陰道真菌感染、陰道感染、外陰炎、外陰陰道 念珠菌病、生殖道感染、生殖道念珠菌病、生殖器真菌感染、生殖泌尿道感染、外陰陰道炎、 子宮頸炎、泌尿生殖器真菌感染、細菌性陰道炎。百分比計算時將各組中女性受試者的數(shù)量 作為分母:安慰劑(N-481)、恩格列凈10mg(N=443)、恩格列凈25mg(N=420)， 預定義的不良事件分組，包括，但不限于多尿、尿頻和夜尿。 男性生殖器真菌感染包括以下不良反應(yīng):陰莖頭包皮炎、陰莖頭炎、生殖器真菌感染、泌尿 生殖道感染、陰莖頭念珠菌病、陰囊膿腫、陰莖感染。百分比計算時將各組中男性受試者的 數(shù)量作為分母:安慰劑(N=514)、恩格列凈10mg(N=556)、恩格列凈25mg(N=557). 安慰劑、恩格列凈10mg和恩格列凈25mg分別有0％、1.7％和1.5％的患者報告口渴(包括 多飲)。 血容量不足 本品可導致滲透性利尿，而滲透性利尿可能導致血容量下降和血容量不足相關(guān)不良反應(yīng)。在 安慰劑對照臨床試驗的匯總分析中，接受安慰劑、恩格列凈10mg和恩格列凈25mg治療的患者分別有0.3％、0.5％和0.3％報告血容量不足相關(guān)不良反應(yīng)(如，血壓(動態(tài))下降、收縮壓下降脫水、低血壓、低血容量、體位性低血壓和昏厥)。在有血容量下降風險的患者中，本品可能增加低血壓風險(參見注意事項)， 排尿增多 在安慰劑對照臨床試驗的匯總分析中.接受本品的患者較接受安慰劑的患者要常見排尿增多 不良反應(yīng)(如，多尿、尿頻和夜尿)(見表2)。尤其是夜尿，在接受安慰劑恩格列凈10mg和恩格列凈25mg治療的患者分別有0.4％、0.3％和0.8％的人群報告。 10mg治療患者升高2.8％，恩格列凈25mg治療患者升高2.8％。安慰劑、思格列凈10mg和恩格列凈25mg治療組內(nèi)紅細胞壓積最初在參考范圍內(nèi)的患者中,治療結(jié)束時分別有0.6％、2.7％和3.5％的患者數(shù)值高于參考范圍上限。 上市后經(jīng)驗 本品批準后使用期間還發(fā)現(xiàn)了其他不良反應(yīng)。由于這些反應(yīng)是規(guī)模不確定的人群自愿報告的， 因此基本不太可能可靠估計其頻串或確定其與藥物暴露的因果關(guān)系。 胃腸道功能紊亂:便秘 壞死性筋膜炎(Foumier‘s壞疽)、尿膿毒癥和腎盂腎炎(參見注意事項) 代謝和營養(yǎng)失調(diào):酮癥酸中(參見注意事項) 腎臟和泌尿系統(tǒng)疾病:急性腎損傷 皮膚和皮下組織疾病:血管性水腫、皮膚反應(yīng)(如皮疹、蕁麻疹)

禁忌

對本品的活性成分或任何輔料過敏 重度腎損傷(eGFR<30mL/min/1.73m)或透析患者

注意事項

酮癥酸中毒 在接受鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運體-2(SGLT2)抑制劑(包括恩格列凈)的1型和2型糖尿病患者 的臨床試驗和上市后監(jiān)測中曾報告酮癥酸中毒，這是一種需要緊急住院治療的危及生命的嚴重疾病。服用本品的患者中已有報告酮癥酸中毒致死性病例。在1型糖尿病患者的安慰劑對照試驗中，與接受安慰劑治療的患者相比，接受SGLT2抑制劑治療的患者的酮癥酸中毒風險增加。本品不適用于治療1型糖尿病患者。 接受本品治療的患者，如出現(xiàn)與重度代謝性酸中毒一致的體征和癥狀，無論血糖水平如何， 均應(yīng)評估酮癥酸中毒情況。因為即使血糖水平低于250mg/dL，本品相關(guān)酮癥酸中毒也可能存在。如果懷疑是酮癥酸中毒，應(yīng)停用本品，對患者進行評價，并應(yīng)及時開始治療。酮癥酸中毒的治療可能需要胰島素、輸液和糖類置換。 在許多上市后報告中，尤其是1型糖尿病患者中，可能無法及時發(fā)現(xiàn)酮癥酸中毒，并可能延 遲治療，因為其血糖水平低于糖尿病酮癥酸中毒通常預期的血糖水平(通常低于250mg/dL). 疾病呈現(xiàn)的體征和癥狀與脫水和重度代謝性酸中毒一致，包括惡心、嘔吐、腹痛、全身乏力和呼吸急促。在部分病例，但不是全部病例中，確認了酮癥酸中毒的易感因素，如胰島素劑量降低、急性發(fā)熱性疾病、減少熱量攝入、手術(shù)、提示胰島素缺乏的胰腺疾病(如，1型糖尿病、胰腺炎或胰腺手術(shù)史)和酗酒。 開始本品治療前，應(yīng)考慮患者病史中酮癥酸中毒的可能易感因素，包括胰腺胰島素因任何原 因而分泌不足、熱量限制和酗酒。 對于有手術(shù)計劃的患者，請考慮在手術(shù)前至少3天暫時中止接受本品的治療。 在接受本品治療的患者中，如發(fā)生已知易感酮癥酸中毒的臨床情況(如，因急性疾病或手術(shù) 而長期禁食)，應(yīng)考慮監(jiān)測酮癥酸中毒情況，并暫時停用本品。重新接受本品的治療之前，請確保解決了酮癥酸中毒的危險因素。 指導患者觀察酮癥酸中毒的體征和癥狀，并指示患者如出現(xiàn)體征和癥狀時立即中止接受本品 的治療，并立即就醫(yī)。 腎損傷患者中使用 本品禁用于透析患者。 2型糖尿病 不推薦eGFR<45mlmin/1.73m的2型糖尿病患者用于血糖控制。 心力衰竭 數(shù)據(jù)不足以支持推薦eGFR<30mL/min/1.73m的患者使用本品。 血容量不足 本品可引起血管內(nèi)容量不足，有時可表現(xiàn)為癥狀性低血壓或肌酐急性一過性變化(參見不良 反應(yīng))。在接受SGLT2抑制劑(包括恩格列凈片)治療的2型糖尿病患者中，已有急性腎損傷的 上市后報告，其中一些需要住院及透析。腎功能損害患者(eGFR低于60mL/min/1.73m2)、老年患者或接受髓袢利尿劑治療的患者發(fā)生血容量不足或低血壓的風險可能增加。在具有一個或多個這些特征的患者中開始使用本品前，評估血容量狀態(tài)和腎功能。在血容量不足的患者中，在開始使用本品前對血容量不足進行校正。開始治療后，監(jiān)測血容量不足的體征和癥狀，以及腎功能。 尿膿毒癥和腎盂腎炎 SGLT2抑制劑(包括恩格列凈)監(jiān)測中已經(jīng)有報告患者發(fā)生嚴重尿路感染，包括尿膿毒癥和 需要住院治療的腎盂腎炎。SGLT2抑制劑治療可增加尿路感染的風險。如有指征，應(yīng)評價患者尿路感染的體征和癥狀，及時給予治療(參見不良反應(yīng)). 聯(lián)合胰島素和胰島素促泌劑相關(guān)低血糖 已知胰島素和胰島素促泌劑可導致低血糖。當本品與胰島素促泌劑(如，磺脲類藥物)或胰 島素聯(lián)合使用時，低血糖風險增加(參見不良反應(yīng))。因此，當與本品聯(lián)合使用時，可能需 要降低胰島素促泌劑或胰島素的劑量。以降低低血糖風險。 會陰部壞死性筋膜炎(Fournier‘s壞疽) 孑在服用SGLT2抑制劑(包括恩格列凈)治療的糖尿病患者中，有報告會陰部壞死性筋膜炎(也 稱為Foyrnter‘s壞疽)的病例。這是一種罕見但嚴重且危及生命的壞死性感染，需要緊急手術(shù)干預。女性和男性中均有報告。嚴重后果包括可導致住院治療、多次手術(shù)和死亡。 接受本品治療的患者,如出現(xiàn)伴隨著發(fā)熱或不適的生殖器或會陰部的疼痛或壓痛、紅斑、腫脹，應(yīng)進行壞死性筋膜炎評估。如果懷疑為壞死性筋膜炎，應(yīng)立即使用廣譜抗生素治療，必要時進行外科清創(chuàng)，同時停止服用本品，密切監(jiān)測血糖水平，并采用適當?shù)奶娲煼刂蒲恰?生殖器真菌感染 本品可增加生殖器真菌感染風險(參見不良反應(yīng))。有慢性或復發(fā)性生殖器真菌感染病 史的患者更可能發(fā)生生殖器真菌感染。根據(jù)需要進行監(jiān)測和治療。 超敏反應(yīng) 本品上市后有患者服用恩格列凈發(fā)生嚴重超敏反應(yīng)的報告(如血管性水腫)。如發(fā)生超敏反應(yīng), 應(yīng)停止服用本品，按照標準醫(yī)療方案積極采取措施，并應(yīng)密切觀察直至癥狀消失。恩格列凈禁止用于對本品的活性成分或任何輔料有超敏反應(yīng)的患者(參見禁忌)。

孕婦及哺乳期婦女用藥

妊娠期 根據(jù)動物數(shù)據(jù)顯示存在腎臟不良反應(yīng)，不建議在妊姬中期及晚期使用本品。 妊娓婦女使用本品的數(shù)據(jù)有限，不足以確定與藥物相關(guān)的重大出生缺陷及流產(chǎn)風險。妊媛期 糖尿病控制不佳會對母親及胎兒造成風險。 在HbAle>7％的孕前糖尿病女性患者中，估計重大出生缺陷背景風險為6％-10％，在HbAle >10％的女性中高達20％-25％，適用人群的估計流產(chǎn)背景風險未知。在美國普通人群中，臨床認識到的妊媛中估計重大出生缺陷及流產(chǎn)背景風險分別約為2％-4％和15％-20％。 疾病相關(guān)母體和/或胚胎/胎兒風險:妊娠期糖尿病控制不佳會增加母體出現(xiàn)糖尿病酮癥酸中 毒、先兆子癇、自然流產(chǎn)、早產(chǎn)及分娩并發(fā)癥的風險.糖尿病控制不佳會增加胎兒出現(xiàn)重大出生缺陷，死產(chǎn)及巨大兒相關(guān)發(fā)病的風險. 哺乳期 本品是否會隨人類乳汁分泌、本品對哺乳期嬰兒的影響或?qū)θ橹傻挠绊懙男畔⒂邢蕖６?格列凈可隨哺乳大鼠的乳汁分泌。由于人類腎臟成熟是在子宮內(nèi)和生后前2年內(nèi)(可能發(fā)生哺乳期暴露)完成的，因此可能對人類腎臟發(fā)育造成風險。 由于接受本品的哺乳期嬰兒有可能發(fā)生嚴重不良反應(yīng)，包括恩格列凈對嬰兒腎臟發(fā)育的潛在 影響，因此應(yīng)告知患者，不建議在哺乳期使用本品。

兒童用藥

尚未建立本品在兒科患者中的安全性和有效性。

老年用藥

據(jù)文獻報道 在評估恩格列凈用于改善2型糖尿病患者的血糖控制的療效的研究中，接受恩格列凈治療的 患者共有2721例(32％)≥65歲。491例(6％)≥75歲。預期本品在腎損傷的老年患者中的降 血糖療效降低。接受安慰劑、恩格列凈10mg和恩格列凈25mg的75歲及75歲以上患者中血容量不足相關(guān)不良反應(yīng)的風險增加至2.1％、2.3％和4.4％。安慰劑組、恩格列凈10mg組和恩格列凈25mg組的75歲及75歲以上患者中尿路感染的風險分別增加至10.5％、15.7％和15.1％(參見注意事項，不良反應(yīng))。

藥物相互作用

利尿劑 臨床影響：恩格列凈與利尿劑聯(lián)合給藥可導致尿量增加和尿頻，從而可能增加血容量不足的風險。 干預：在開始使用本品前，評估血容量狀態(tài)和腎功能。對于血容量不足的患者，在開始使用本品前對血容量不足進行校正。開始治療后，監(jiān)測血容量不足的體征和癥狀，以及腎功能。 胰島素或胰島素促泌劑 臨床影響：恩格列凈與胰島素或胰島素促泌劑(如磺脲類藥物)聯(lián)合給藥可增加低血糖 風險 干預：恩格列凈與胰島素或胰島素促泌劑(如磺脲類藥物)聯(lián)合給藥時，可能需降 低胰島素或胰島素促泌劑的劑量以降低低血糖風險。 鋰 臨床影響：SGLT2抑制劑與鋰聯(lián)合使用時，可能會降低血清鋰濃度。 干預：在開始使用恩格列凈和劑量變化期間，更頻繁地監(jiān)測血清鋰濃度。 尿糖試驗陽性 臨床影響：SGLT2抑制劑可增加尿糖排泄，并將導致陽性尿糖試驗結(jié)果。 于預：不建議使用SGLT2抑制劑的患者通過尿糖試驗監(jiān)測血糖控制情況。使用其 他方法監(jiān)測血糖控制情況， 對1.5-無水葡萄糖(1,5-AG)測定的干擾 臨床影響：在使用SGLT2抑制劑的患者中，無法通過測量1.5-AG可靠地評估血糖控制 情況。 干預：不建議使用1,5-AG測定監(jiān)測血糖控制情況。使用其他方法監(jiān)測血糖控制情 況。

藥物過量

如果發(fā)生本品用藥過量，應(yīng)當根據(jù)患者的臨床情況采用適當?shù)闹С种委煷胧?。尚未對恩?列凈能通過血液透析清除進行研究。

臨床藥理

藥效學 據(jù)文獻報道 尿糖排泄 在2型糖尿病患者中，給予首劑恩格列凈后尿糖排泄立即增加，恩格列凈10mg每日一次給 藥和恩格列凈25mg每日一次給藥在4周治療期結(jié)束時尿糖排泄分別大約為64g/天和78g/天健康受試者單次口服恩格列凈的數(shù)據(jù)表明，給予恩格列凈10mg和25mg，尿糖排泄的升高平均約在3天回到基線水平。 尿量 在一項5天研究中，恩格列凈25mg每日一次治療，第1天24小時平均尿量較基線增加341 mL，第5天時增加135mL. 心臟電生理學 在一項隨機、安慰劑對照、陽性對照、交叉研究中，30例健康受試者單次口服恩格列凈25mg, 恩格列凈200mg(最大劑量的8倍)、莫西沙星和安慰劑。給予25mg或200mg恩格列凈均未觀察到QT間期延長。 藥代動力學 據(jù)文獻報道 恩格列凈在健康志愿者和2型糖尿病患者中的藥代動力學特征未觀察到具有臨床意義的差異.口服給藥后1.5小時達到恩格列凈的血漿峰濃度。之后，血漿濃度呈雙相性降低，分為快速分布相和相對緩慢的終末相。穩(wěn)態(tài)平均血漿AUC和Cmax1870nmol-h/L和259amol/L(10mg恩格列凈每日一次治療)和4740nmol-hL.和687nmol/L(25mg恩格列凈每日一次治療)。在治療劑量范圍內(nèi)，恩格列凈的全身暴露隨劑量成比例增加。恩格列凈的單次給藥和穩(wěn)態(tài)藥代動力學參數(shù)相似，提示藥代動力學隨時間推移呈線性。 吸收 與空腹狀態(tài)相比，進食高脂肪和高熱量餐后給予25mg恩格列凈導致暴露稍低，AUC降低大 約16％，Cmax約37％。認為觀察到的食物對恩格列凈藥代動力學的影響沒有臨床意義，恩格列凈可以在進食后或空腹時給予。 分布 根據(jù)群體藥代動力學分析估計表觀穩(wěn)態(tài)分布容積為73.8L，健康受試者口服["C]-恩格列凈 溶液后，紅細胞分配率大約有36.8％，血漿蛋白結(jié)合為86.2％。 消除 根據(jù)群體藥代動力學分析，估計恩格列凈的表觀終末消除半衰期為12.4小時，表觀口服清除率為10.6L/小時，每日一次給藥后，穩(wěn)態(tài)時觀察到血漿AUC累積達22％，這與思格列凈的半衰期一致。 代謝 人類血漿中沒有檢測到恩格列凈的主要代謝物，最豐富的代謝物是三種葡糖苷酸共軛物(2- 0-，3-0-和6-0-葡糖苷酸)。各代謝物的全身暴露不到藥物相關(guān)全部物質(zhì)的10％。體外研究表明，人體內(nèi)恩格列凈的主要代謝途徑是通過尿苷5-二磷酸-葡糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶UGT2B7、UGTIA3、UGTIA8和UGT1A9進行葡萄糖醛酸反應(yīng)。 排泄 健康受試者口服["C)-恩格列凈溶液后，大約95.6％的藥物相關(guān)放射性隨糞便(41.2％)或尿 液(54.4％)消除。糞便中回收的絕大多數(shù)藥物相關(guān)放射性來源于原型藥物，隨尿液排泄的大約一半藥物相關(guān)放射性來源于原型藥物。 特殊人群 在2型糖尿病作輕度(eGFR:60mL/min/1.73m‘至<90mL/min/1.73m°)、中度(eGFR: 30mL/min/1.73m‘至<60mL/min/1.73m)和重度(eGFR:<30mL/min/1.73m)腎損傷患者 和因腎哀竭而接受透析患者中，與腎功能正常的受試者相比，恩格列凈的AUC分別升高大約18％、20％、66％和48％。中度腎損傷和因腎衰竭而接受透析患者與腎功能正常受試者的恩格列凈血漿峰水平相似。輕度和重度腎損傷患者恩格列凈的血該峰水平比腎功能正常受試者大約高20％，群體藥代動力學分析發(fā)現(xiàn)，恩格列凈的表現(xiàn)口服清除率降低，同時伴隨eGFR的降低，會導致藥物暴露增加。但是，隨尿液排泄的原型藥物恩格列凈的百分比和尿糖排泄隨eGFR降低而下降。 腎損傷 根據(jù)Child-Pugh分級，輕度、中度和重度肝損傷患者中，與肝功能正常的受試者相比，恩格 列凈的AUC分別增加大約23％，47％和75％，C分別增加大約4％、23％和48％。 年齡、體重指數(shù)、性別和人種的影響 肝損傷 根據(jù)群體PK分析，年齡、體重指數(shù)(BMI)、性別和人種(亞洲人與主要白人)對恩格列 凈的藥代動力學沒有臨床顯著影響。 藥物相互作用 恩格列凈不會抑制、滅活或誘導CYP450同工酶。體外數(shù)據(jù)表明，人體內(nèi)恩格列凈的主要代 謝途徑是通過尿苷5-二磷酸。葡糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶UGTIA3、UGTIA8、UGTIA9和UGT2B7進行 葡萄糖醛酸化反應(yīng)。恩格列凈不會抑制UGTIAI、UGTIAJ,UGTIA8、UGTIA9和UGT2B7,因此， 預計恩格列凈不會對同時給予的主要CYP450同工酶或UGTIAI、UGT1A3、UGTIA8、UGT1A9 和UGT2B7底物產(chǎn)生影響，目前尚未評價UGT誘導(如，通過利福平或任何其他UGT酶誘導物進行誘導)對恩格列凈暴露的影響。 藥物相互作用的體外評估 恩格列凈是P-糖蛋白(P-gp)和乳腺癌附藥蛋白(BCRP)底物，但在治療劑量下不會抑制 這些外排轉(zhuǎn)運體?；隗w外研究，認為恩格列凈不太可能與P.p底物藥物發(fā)生相互作用。恩格列凈是人攝取性轉(zhuǎn)運蛋白OAT3、OATPIB1和OATPIB3底物，但不是OATI和OCT2底物。在具有臨床意義的血漿濃度下，恩格列凈不會抑制這些人攝取性轉(zhuǎn)運蛋白中的任何一種，預計恩格列凈不會對同時給予的上述攝取性轉(zhuǎn)運蛋白底物產(chǎn)生效應(yīng)。 藥物相互作用的體內(nèi)評估 在健康受試者中(無論是否與二甲雙胍、格列美脲等糖尿病藥物，及華法林、維拉帕米、雷 米普利、辛伐他汀聯(lián)合給藥)和在2型糖尿病患者中(無論是否與氨氯噻嗪和托塞米聯(lián)合給藥)， 恩格列凈的藥代動力學相似(見圖1). 在腎功能正常的受試者中，恩格列凈與丙磺舒聯(lián)合給藥導致隨尿液排泄的恩格列凈百分比降 低30％，對24小時尿糖排泄沒有任何影響。該觀察結(jié)果對腎損傷患者的意義尚不清楚。

藥理毒理

藥理作用 鈉葡萄糖共轉(zhuǎn)運體2(SGLT-2)是將腎小球濾液中的葡萄糖重吸收進入血液循環(huán)的主要轉(zhuǎn)運 蛋白。恩格列凈是一種SGLT2抑制劑，通過減少腎臟的葡萄糖重吸收，降低腎糖閾，促進葡萄糖 從尿液排出。 恩格列凈還可減少鈉重吸收，增加鈉向遠端小管的轉(zhuǎn)運。這可能影響幾種生理功能。如降低 心臟前后負荷和下調(diào)交感神經(jīng)活性。 毒理研究 遺傳毒性 恩格列凈Ames試驗、小鼠淋巴瘤試驗，大鼠體內(nèi)微核試驗結(jié)果均為陰性。 生殖毒性 恩格列凈在700mg/kg/日劑量(按AUC計算，約為臨床最大給藥劑量25mg的155倍)下未 見對雌、連大鼠生育力和早期胚胎發(fā)育的影響。 在大鼠和兔胚胎-胎仔發(fā)育毒性試驗中，恩格列凈在300mg/kg/日劑量(按AUC計算，分別 相當于臨床最大給藥劑量25mg的48倍和128倍)下未見致畸作用。恩格列凈在700mgkg/日劑量(按AUC計算，分別相當于臨床最大給藥劑量25mg的154倍和139倍)下可引起每體毒性以及胎仔發(fā)育毒性，可見大鼠胎仔屈肢骨畸形率增加和兔胚胎和胎仔丟失增加。 在大鼠圍產(chǎn)期毒性試驗中，大鼠自妊娠第6天至離乳(哺乳第20天)給予恩格列凈100mg/ kg/日(核AUC計算，約相當于臨床最大給藥劑量25mg的16倍)未見母體毒性，恩格列凈在 30mg/kg/日劑量下(按AUC計算，相當于臨床最大給藥劑量25mg的約4倍)可導致大鼠子 代體重減輕。 幼年大鼠自出生后第21天至第90天連續(xù)給予恩格列凈1、10、30和100mg/kg/日，在 100mg/kg/日劑量下(按AUC計算，約相當于臨床最大給藥劑量25mg的13倍)可見腎重量增加、腎小管和腎盂擴張，停藥13周后來觀察到上述發(fā)現(xiàn)。 恩格列凈可泌入大鼠乳汁，乳汁中藥物濃度約為母體血漿藥物濃度5倍, 致癌性 在小鼠2年致癌性試驗中，恩格列凈在1000mg/kg/日劑量下(按暴露量計算，雌性和雄性小 鼠分別相當于臨床最大給藥劑量25mg的62倍和45倍)，雌性小鼠腫瘤發(fā)生率未見增加，但雄性小鼠可見腎小管腺瘤和癌。腎腫痛的發(fā)生可能與雄性小鼠存在特殊代謝途徑有美。 在大鼠2年致性試驗中，恩格列凈在700mg/kg/日劑量下(按暴露量計算，雌性和雄性大 鼠分別相當于臨床最大給藥劑量25mg的72信和42倍)。雌性大鼠腫縮發(fā)生率未見明顯改變，雄大鼠腸系膜血管瘤發(fā)生率顯著增加。

貯藏

密閉保存。

包裝

口服固體藥用高密度聚乙烯熱封墊片瓶。30片/瓶

有效期

24個月

執(zhí)行標準

YBH04002024

批準文號

10mg:國藥準字H20243452 25mg;國藥準字H20243451

上市許可持有人

名稱:浙江華海藥業(yè)股份有限公司 注冊地址:浙江省臨海市汛橋

生產(chǎn)企業(yè)

企業(yè)名稱:浙江華海藥業(yè)股份有限公司 生產(chǎn)地址:浙江省南海市汛橋 郵政編碼:317074 電話號碼:0576-85010288 傳真號碼:0576-851160P3 網(wǎng)址:wwww.huahtibharm.com