昕暢110mg*10粒*3板

警告

（A）提前停用達比加群酯會增加血栓形成事件的風險（B）脊椎/硬膜外血腫**（A）提前停用達比加群酯會增加血栓形成事件的風險：提前停用包括達比加群酯在內(nèi)的任何口服抗凝血藥均會增加血栓形成事件的風險。為降低該風險，如果由于病理性出血或者完成一個治療療程之外的原因而停用達比加群酯，則應考慮使用另一種抗凝血藥。（B）脊椎/硬膜外血腫：接受椎管內(nèi)麻醉或行脊椎穿刺的達比加群酯治療患者可能會出現(xiàn)硬膜外或脊椎血腫。這些血腫可能會導致長期或者永久性癱瘓。應頻繁監(jiān)測患者的神經(jīng)功能損害體征和癥狀，如果觀察到上述體征和癥狀，則立即給予治療。對于接受或者需要接受抗凝血治療的患者，在進行椎管內(nèi)干預之前應考慮其獲益和風險。

藥品名稱

通用名稱:達比加群酯膠囊
英文名稱:DabigatranEtexilateCapsules
漢語拼音：DabijiaqunzhiJiaonang

成份

甲磺酸達比加群酯 化學名稱：β-丙氨酸，N-[[2-[[[4-[[[（己氧基）羰基]氨基]亞氨基甲基]苯基]氨基]甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基]-N-2-吡啶-，乙酯，甲磺酸鹽 化學結(jié)構(gòu)式： 分子式：C34H41N7O5·CH4O3S 分子量：723.84

性狀

本品為膠囊劑，內(nèi)容物為黃色顆粒。

適應癥

預防存在以下一個或多個危險因素的成人非瓣膜性房顫患者(NVAF)的卒中和體循環(huán)栓塞（SEE）： ?先前曾有卒中、短暫性腦缺血發(fā)作或體循環(huán)栓塞 ?左心室射血分數(shù)<40％ ?伴有癥狀的心力衰竭，紐約心臟病協(xié)會（NYHA）心功能分級≥2級 ?年齡≥75歲 ?年齡≥65歲，且伴有以下任一疾?。禾悄虿?、冠心病或高血壓 治療急性深靜脈血栓形成（DVT）和/或肺栓塞（PE）以及預防相關(guān)死亡。 預防復發(fā)性深靜脈血栓形成（DVT）和/或肺栓塞（PE）以及相關(guān)死亡。

用法用量

口服，應用水整粒吞服，餐時或餐后服用均可。如果出現(xiàn)胃腸道癥狀，建議隨餐服用本品和/或服用質(zhì)子泵抑制劑，例如泮托拉唑。請勿打開膠囊。 預防存在一個或多個危險因素的成人非瓣膜性房顫患者（NVAF）的卒中和SEE（SPAF）: 成人的推薦劑量為每日口服300mg，即每次150mg，每日兩次。應維持長期的治療。 治療急性深靜脈血栓形成（DVT）和/或肺栓塞（PE）以及預防相關(guān)死亡: 成人的推薦劑量為每日口服300mg，即每次150mg，每日兩次。應在接受至少5天的腸外抗凝劑治療后開始。 預防復發(fā)性深靜脈血栓形成（DVT）和/或肺栓塞（PE）以及相關(guān)死亡: 成人的推薦劑量為每日口服300mg，即每次150mg，每日兩次。 治療急性深靜脈血栓形成（DVT）和/或肺栓塞（PE）、預防相關(guān)死亡、預防復發(fā)性深靜脈血栓形成（DVT）和/或肺栓塞（PE）以及相關(guān)死亡：治療持續(xù)時間應在仔細評估治療獲益與出血風險后根據(jù)個體情況確定?；诙虝盒燥L險因素（例如最近手術(shù)、創(chuàng)傷、制動）應進行短期治療（至少3個月），基于永久性風險因素或特發(fā)性DVT或PE應進行長期治療。 SPAF，DVT/PE患者的劑量調(diào)整： 對于下列患者，本品的推薦劑量為每日口服220mg，即每次一粒110mg的膠囊，每日兩次： ●80歲及以上年齡的患者 ●同時接受維拉帕米治療的患者 對于下列患者群體，應基于患者血栓栓塞風險和出血風險的個體評估，選擇本品每日300mg或220mg的劑量： ●年齡在75~80歲之間的患者 ●中度腎功能受損的患者 ●胃炎、食管炎或胃食管反流的患者 ●其他出血風險增加的患者 對于DVT/PE，本品推薦劑量為每日口服220mg，即每次一粒110mg的膠囊，每日兩次，該劑量基于藥代動力學和藥效學分析，并未在臨床環(huán)境中進行研究。 詳見下文。 老年人（SPAF，DVT/PE） 對于年齡為75~80歲之間的患者應采用每日300mg的劑量，即每次150mg，每日兩次。當血栓栓塞風險較低而出血風險較高時，可考慮每日220mg的劑量，即每次一粒110mg的膠囊，每日兩次，由醫(yī)生酌情自行決定。 對于年齡為80歲及以上的患者，因為其出血風險增加，所以應采用每日220mg的劑量，即每次一粒110mg的膠囊，每日兩次。 由于腎功能受損在老年人（>75歲）中較為常見，因此在開始本品治療前應通過計算肌酐清除率（CrCL）對腎功能進行評估，并以此排除重度腎功能受損（即CrCL<30mL/min）的患者。對于采用本品治療的患者，在治療過程中，當存在腎功能可能出現(xiàn)下降或惡化的臨床狀況時（如血容量不足、脫水，以及有一些特定的合并用藥），應當每年至少進行一次腎功能評估。 具有出血風險的患者（SPAF，DVT/PE） 對于出血風險增加的患者，應進行密切的臨床監(jiān)測（以查看是否出現(xiàn)出血或貧血體征）。在對個體患者的潛在受益和風險進行評估之后，醫(yī)生可酌情自行決定是否調(diào)整劑量。凝血試驗可能有助于確定患者的出血風險增加是否為達比加群暴露量過大而導致。當具有高出血風險的患者確定為達比加群暴露量過大時，推薦采用每日220mg的劑量，即每次一粒110mg的膠囊，每日兩次。若出現(xiàn)臨床相關(guān)性出血應中斷治療。 對于胃炎、食管炎或胃食管反流患者，由于其發(fā)生主要胃腸道出血的風險增加，因此應考慮每日220mg的劑量，即每次一粒110mg的膠囊，每日兩次。 腎功能受損（SPAF，DVT/PE）在開始本品治療前，應通過計算肌酐清除率對腎功能進行評估，并以此排除重度腎功能損害的患者（即CrCL<30mL/min）。尚無數(shù)據(jù)支持在重度腎功能損害患者（CrCL<30mL/min）中用藥；不推薦在這些人群中給予本品治療（參見*[禁忌]*）。 在治療過程中，當存在腎功能可能出現(xiàn)下降或惡化的臨床狀況時（如血容量不足、脫水，以及有一些特定的合并用藥），應當對腎功能進行評估。 達比加群可經(jīng)透析清除；臨床試驗中的該方法應用于臨床的經(jīng)驗有限。 對于輕度腎功能受損（CrCL50-≤80mL/min）的患者，不需要進行劑量調(diào)整。 對于中度腎功能受損（CrCL30~50mL/min）的患者，推薦的本品劑量為300mg，即每次150mg，每日兩次。然而，對于高出血風險的患者，應考慮將本品劑量減為220mg，即每次一粒110mg的膠囊，每日兩次。建議對腎功能受損患者進行密切的臨床監(jiān)測。體重（SPAF，DVT/PE）基于現(xiàn)有的臨床數(shù)據(jù)和動力學數(shù)據(jù)，無需進行劑量調(diào)整，但是對于體重<50kg的患者建議進行密切的臨床監(jiān)測。 性別（SPAF，DVT/PE） 基于現(xiàn)有的臨床數(shù)據(jù)和動力學數(shù)據(jù)，無需進行劑量調(diào)整。 *其他藥物的轉(zhuǎn)換治療* *從本品轉(zhuǎn)換為腸道外抗凝治療* 從本品轉(zhuǎn)換為腸道外抗凝治療應在本品末次給藥12小時之后進行。 從腸道外抗凝治療轉(zhuǎn)換為本品治療 應在下一次治療時間前2小時內(nèi)服用本品，如果患者正在接受維持治療（如靜脈給予普通肝素），則應在停藥時服用本品。 從維生素K拮抗劑轉(zhuǎn)換為本品治療 應停用維生素K拮抗劑。當INR（凝血酶原國際標準化比值）<2.0時，可馬上給予本品治療。 *從本品轉(zhuǎn)換為維生素K拮抗劑治療* 應當根據(jù)患者的肌酐清除率決定何時開始維生素K拮抗劑（VKA）治療： ?當CrCL≥50ml/min時，在本品停藥前3天開始給予VKA治療； ?當30ml/min≤CrCL＜50ml/min時，在本品停藥前2天給予VKA治療。 *其他* 心臟復律:心臟復律過程中，可維持本品治療。 用于治療房顫的導管消融 在接受本品每日兩次150mg治療的房顫患者中，可進行導管消融。無需暫停本品的治療。 遺漏服藥:若距下次用藥時間大于6小時，仍能服用本品漏服的劑量。如果距下次用藥不足6小時，則應忽略漏服的劑量。不可為彌補漏服劑量而使用雙倍劑量的藥物。 使用/操作說明： 從泡罩中取出硬膠囊時，請注意以下說明： ?沿著穿孔線從泡罩卡上撕下一個泡罩 ?撕開背襯箔，并取出膠囊 ?不應該通過泡罩箔外推膠囊

不良反應

安全性總結(jié)已經(jīng)通過11項臨床試驗共38，141例患者對泰畢全的安全性進行了總體評估；對其中的23，393例泰畢全患者進行了調(diào)查。在觀察達比加群酯在房顫患者中預防卒中和SEE的效果的關(guān)鍵硏究中，共計12，042例患者接受達比加群酯治療。其中6，059例患者接受達比加群酯每次150m、每日兩次的治療，5，983例患者接受每次110mg、每日兩次的治療。共有22％接受卒中或SE預防的房顫患者(最長治療時間為3年)出現(xiàn)不良反應。最常報告的不良反應是出血，大約16.6％接受卒中和SEE預防治療的房顫患者發(fā)生不同程度的出血。雖然臨床試驗中發(fā)生頻率很低，但大出血或嚴重出血仍有可能發(fā)生，任何部位的出血有可能會導致殘疾、危及生命或致命性結(jié)果。不良反應表1為預防房顫患者血栓栓塞性卒中和SEE研究(RE-LY）試驗中所觀察到的不良反應，依據(jù)系統(tǒng)器官分類(SOC）列出并使用心肌梗死在RE-LY研究中，達比加群酯組的心肌梗死年化事件率為0.82％（達加群酯110mg、每日兩次）和0.81％）達比加群酯150mg、每日兩次)，華法林組為0.64％。

禁忌

?已知對活性成份或本品任一輔料過敏者。 ?重度腎功能損害（CrCL<30ml/min）患者（參見[用法用量]）。 ?臨床上顯著的活動性出血。 ?有大出血顯著風險的病變或狀況，如當前或近期消化道潰瘍，高出血風險的惡性贅生物，近期腦或脊髓損傷，近期腦、脊髓或眼部手術(shù)，近期顱內(nèi)出血，已知或可疑的食道靜脈曲張，動靜脈畸形，血管動脈瘤或主要脊柱內(nèi)或腦內(nèi)血管異常。 ?聯(lián)合應用任何其他抗凝藥物，如普通肝素（UFH），低分子肝素（依諾肝素、達肝素等），肝素衍生物（磺達肝癸鈉等），口服抗凝藥（華法林、利伐沙班、阿哌沙班等），除非在由該種治療轉(zhuǎn)換至本品或反之（參見[用法用量]），以及UFH用于維持中心靜脈或動脈置管通暢的必要劑量（參見[藥物相互作用]）的這些情況下。 ?有預期會影響存活時間的肝功能損害或肝病。 ?聯(lián)合使用環(huán)孢菌素、全身性酮康唑、伊曲康唑和決奈達隆（參見[藥物相互作用]）。 ?需要抗凝治療的人工心臟瓣膜（參見[注意事項]）。

注意事項

肝功能損害 房顫相關(guān)性卒中和SEE預防的臨床試驗中排除了肝酶增高>2ULN（正常值上限）的患者。對這一患者亞組無治療經(jīng)驗,所以不推薦該人群使用本品。 出血風險 與其他所有抗凝藥物一樣,出血風險增高時,應謹慎使用本品。在接受本品治療的過程中，任何部位都可能發(fā)生出血。如果出現(xiàn)難以解釋的血紅蛋白和/或紅細胞壓積或血壓的下降，應注意尋找出血部位。 如果出現(xiàn)危及生命或無法控制的出血，當需要快速逆轉(zhuǎn)達比加群的抗凝效應時，可使用特定的逆轉(zhuǎn)藥物（依達賽珠單抗注射液）（參見“手術(shù)和操作”、“手術(shù)前”和[藥物過量]。） 以下因素與達比加群血藥濃度增高有關(guān)：腎功能下降（CrCL30～50mL/min）、年齡≥75歲、低體重<50kg或聯(lián)合使用強效P-gp抑制劑（如：胺碘酮、奎尼丁或維拉帕米）（參見[用法用量]、[藥物相互作用]和*[藥代動力學]*）。 聯(lián)合應用替格瑞洛會使達比加群的暴露量增加，并且可能表現(xiàn)出藥效學相互作用，結(jié)果導致出血風險增加（參見[藥物相互作用]）。 在一項預防非瓣膜性房顫成人患者的卒中和SEE研究中，達比加群與胃腸道（GI）大出血發(fā)生率較高相關(guān)，本品150mg每日兩次給藥后，大出血發(fā)生率出現(xiàn)統(tǒng)計學意義的增加，這種風險增加出現(xiàn)于老年患者（≥75歲）中。使用乙酰水楊酸（ASA）、氯吡格雷或非甾體抗炎藥（NSAID）及存在食管炎、胃炎或需要使用質(zhì)子泵抑制劑（PPI）或組胺2（H2）-阻滯劑治療的胃食管反流會增加胃腸道出血的風險。在這些房顫患者中，應考慮本品的劑量為每日220mg，即服用1粒110mg膠囊，每日兩次（參見[用法用量]）?？煽紤]使用PPI預防GI出血。 聯(lián)合應用選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（SSRIs）或選擇性5-羥色胺去甲腎上腺素再攝取抑制劑（SNRIs）的患者，出血風險可能增加（參見[藥物相互作用]）。 建議在整個治療期內(nèi)進行密切臨床監(jiān)測（監(jiān)測出血或貧血的體征），尤其是當存在合并危險因素時（參見*[藥理毒理]*）。 表3總結(jié)了可能增加出血風險的因素。請同時參見[禁忌]中的禁忌癥。 表3可能增加出血風險的因素 當存在顯著增大出血風險的病變、狀況、操作和/或藥物治療（例如NSAIDs，抗血小板藥物，SSRIs和SNRIs，參見[藥物相互作用]）時，需謹慎地進行風險獲益評估。本品僅用于獲益大于出血風險時。 本品不需要常規(guī)抗凝監(jiān)測。但是，達比加群相關(guān)抗凝作用檢測可能有助于避免在其他危險因素存在時達比加群的過高暴露。服用本品的患者的INR檢測是不可靠的，可能會有INR升高的假陽性報告。因此不應進行INR檢測。稀釋凝血酶時間（dTT），蛇靜脈酶凝結(jié)時間（ECT）和活化部分凝血活酶時間（aPTT）可能提供有效的信息，但這些檢查未標準化，解釋結(jié)果時應謹慎（參見[藥理毒理]）?？赏ㄟ^ECT或TT對達比加群相關(guān)的抗凝作用進行評價。如果無法檢測ECT或TT，則可使用aPTT對本品的抗凝活性進行大致評估。 表4顯示了可能提示出血風險增高的抗凝檢測指標的下限。 表4可能提示出血風險增高的抗凝檢測指標的下限 （參見[藥理毒理]） 發(fā)生急性腎功能衰竭的患者應停用本品（參見[禁忌]）。 體重<50Kg的患者中數(shù)據(jù)有限（參見*[藥代動力學]*）。 如發(fā)生嚴重出血，應停止治療，并調(diào)查出血來源（參見*[藥物過量]*）。 可能導致出血風險增加的藥物不應與本品聯(lián)合給予，或應謹慎給予（參見[藥物相互作用]）。 急性缺血性卒中治療中溶栓藥物的使用 急性缺血性卒中的治療時，如果患者的dTT、ECT或aPTT未超過當?shù)貐⒖贾档恼Ｉ舷?，可考慮使用溶栓藥物。 與P-gp誘導物的相互作用 預計本品與P-gp誘導物（如：利福平、貫葉連翹（金絲桃）、卡馬西平、或苯妥英等）聯(lián)合使用會降低達比加群血藥濃度，因此應該避免聯(lián)合使用（參見[藥物相互作用]和[藥代動力學]）。 *手術(shù)和操作*手術(shù)或有創(chuàng)操作會增加使用本品患者的出血風險。因此，接受外科手術(shù)時可能需暫時停用本品。 患者在心臟復律期間可繼續(xù)接受本品治療。在因房顫進行導管消融的患者中，可維持本品治療（150mg每日兩次）（參見[用法用量]）。 如果進行急診手術(shù)或緊急操作，當需要快速逆轉(zhuǎn)抗凝效應時，可使用達比加群酯膠囊的特定逆轉(zhuǎn)藥物（依達賽珠單抗注射液）。 逆轉(zhuǎn)達比加群治療效果可使患者暴露于基礎(chǔ)疾病所致的血栓風險。如果患者的臨床狀況穩(wěn)定，且已經(jīng)實現(xiàn)充分止血，可在給予依達賽珠單抗注射液后24小時恢復達比加群酯膠囊治療。 當因為操作而暫時停用本品治療時，應謹慎，并進行抗凝監(jiān)測。腎功能損害患者的達比加群清除可能需要花費較長時間（參見[藥代動力學]）。在任何操作之前必須考慮到這一點。在這類情況下，凝血檢查（參見[注意事項]和*[藥理毒理]*）可能有助于測定止血功能是否仍然受損。 手術(shù)前 表5總結(jié)了有創(chuàng)或手術(shù)操作前停藥標準。 表5有創(chuàng)或手術(shù)操作前停藥標準 緊急手術(shù)/操作 急診手術(shù)或緊急操作： 當需要快速逆轉(zhuǎn)抗凝效應時，可使用達比加群酯膠囊的特定逆轉(zhuǎn)藥物（依達賽珠單抗注射液）（參見“手術(shù)和操作”）。 應暫時停用本品。在可能的情況下應延遲緊急手術(shù)/操作至末次給藥后至少12小時。如果不能推遲手術(shù)，可能會存在出血風險增加（心臟復律請參見[用法用量]）。 椎管內(nèi)麻醉/硬膜外麻醉/腰椎穿刺 接受椎管內(nèi)麻醉或行脊椎穿刺的本品治療患者可能會出現(xiàn)硬膜外或脊椎血腫。這些血腫可能會導致長期或者永久性癱瘓。應頻繁監(jiān)測患者的神經(jīng)功能損害體征和癥狀，如果觀察到上述體征和癥狀，則立即給予治療。對于接受或者需要接受抗凝血治療的患者，在進行椎管內(nèi)干預之前應考慮其獲益和風險。尚不詳達比加群酯給藥與椎管內(nèi)操作的最佳時機。 椎管內(nèi)麻醉等操作可能需要徹底止血。 外傷或反復穿刺以及硬膜外導管使用時間延長可能增加椎管或硬膜外血腫的發(fā)生風險。在拔除導管后，應至少間隔2小時方可給予首劑本品。需要密切監(jiān)測這些患者的神經(jīng)系統(tǒng)體征和椎管或硬膜外血腫癥狀。 出血風險增加的手術(shù)后患者 有出血風險的患者或有過量暴露風險的患者，尤其是中度腎功能損害的患者（CrCL30～50ml/min），治療時應謹慎（參見[注意事項]和[藥理毒理]）。應在完全止血后重新開始治療。 高手術(shù)死亡風險和存在血栓栓塞事件的內(nèi)在危險因素的患者 這些患者使用達比加群的有效性和安全性數(shù)據(jù)有限，因此，他們在使用本品時應謹慎。 心肌梗死 在III期研究RE-LY中，達比加群酯膠囊110mg每日兩次、達比加群酯膠囊150mg每日兩次和華法林，心肌梗死（MI）的總體年化事件率分別為0.82％、0.81％和0.64％。在以下亞組人群中發(fā)生心肌梗死的絕對風險最高，與治療藥物無關(guān)，且各亞組的相對風險相似：既往曾有心肌梗死的患者、年齡≥65歲且伴有糖尿病或冠脈疾病的患者、左心室射血分數(shù)<40％的患者、中度腎功能損害的患者。此外，聯(lián)合服用ASA+氯吡格雷或單獨服用氯吡格雷的患者，也觀察到了較高的心肌梗死風險。 著色劑 本品硬膠囊包含著色劑日落黃（E110），可能引起過敏反應。 對駕駛和操作機器能力的影響 本品對駕駛和操作機器的能力無影響或有可以忽略的影響。

孕婦及哺乳期婦女用藥

育齡期婦女/男性和女性的避孕 在接受本品治療的育齡女性應避免妊娠。 妊娠 尚無關(guān)于妊娠女性暴露于本品的充分數(shù)據(jù)。 動物研究已表明有生殖毒性（參見[藥理毒理]中的毒理研究）。是否存在對人類的潛在風險未知。 除非確實必需，否則妊娠女性不應接受本品治療。 哺乳 尚無達比加群對哺乳期嬰兒影響的臨床數(shù)據(jù)。使用本品治療期間應停止哺乳。 生育 尚無人體試驗數(shù)據(jù)。 在動物研究中，對雌性動物生育力的影響表現(xiàn)為70mg/kg（比患者血漿暴露水平高5倍的水平）時著床數(shù)下降和著床前損失增加。未觀察到對雌性動物生育力有其他影響。對雄性動物生育力沒有影響。在對母體有毒性的劑量下（比患者血漿暴露水平高5～10倍的水平），觀察到大鼠和家兔胎仔體重和胚胎胎仔存活能力下降，而且胎仔變異性增加。在出生前和出生后研究中，在對母體有毒性的劑量水平下（比患者血漿暴露水平高4倍的水平），觀察胎仔死亡率增加。

兒童用藥

預防存在一個或多個危險因素的成人非瓣膜性房顫患者(NVAF)的卒中和體循環(huán)栓塞(SEE)：由于缺乏18歲以下患者使用達比加群酯膠囊的安全性和有效性數(shù)據(jù)，所以不推薦達比加群酯膠囊用于18歲以下患者。治療急性深靜脈血栓形成(DVT)和/或肺栓塞(PE)以及預防相關(guān)死亡，預防復發(fā)性深靜脈血栓形成(DVT)和/或肺栓塞(PE)以及相關(guān)死亡:目前尚未確定兒童用藥的安全性和有效性，所以不推薦達比加群酯膠囊用于18歲以下患者。

老年用藥

預防存在一個或多個危險因素的成人非瓣膜性房顫患者(NVAF)的卒中和體循環(huán)栓塞(SEE):治療急性深靜脈血栓形成(DVT)和/或肺栓塞(PE)以及預防相關(guān)死亡,預防復發(fā)性深靜脈血栓形成(DVT)和/或肺栓塞(PE)以及相關(guān)死亡:80歲及以上年齡的患者治療劑量為每日220mg，即每次1粒110mg的膠囊，每日兩次。參見用法用量項下的特殊人群。

藥物相互作用

抗凝血藥和抗血小板聚集藥以下與本品聯(lián)合使用時可能會增加出血風險的治療缺乏經(jīng)驗或經(jīng)驗有限；抗凝藥物如普通肝素（UFH）、低分子肝素（LMWH）、和肝素衍生物（磺達肝葵鈉、地西盧定）、溶栓藥物、維生素K拮抗劑、利伐沙班或其他口服抗凝藥（參見[禁忌]），以及抗血小板聚集藥物如GPIIb/IIIa受體拮抗劑、噻氯匹定、普拉格雷、替格瑞洛、右旋糖苷、磺吡酮（參見[注意事項]）。從III期研究RE-LY收集的房顫患者的有限數(shù)據(jù)觀察到，無論達比加群酯還是華法林，聯(lián)合使用其他口服或注射用抗凝藥物均增加大出血發(fā)生率約2.5倍，主要存在于從一種抗凝藥物換至另一種的情況（參見[禁忌]和[注意事項]）。保持中央靜脈或動脈導管通暢所需劑量的UFH可使用（參見[禁忌]）。從III期研究RE-LY收集的房顫患者的數(shù)據(jù)（參見[臨床試驗]）觀察到，無論達比加群酯還是華法林，聯(lián)合使用抗血小板藥物ASA或氯吡格雷均可導致大出血發(fā)生率加倍（參見[注意事項]）。氯吡格雷：在一項納入健康年輕男性志愿者的臨床I期研究中，與氯吡格雷單藥治療相比，聯(lián)合使用達比加群酯和氯吡格雷并未導致毛細血管出血時間的進一步延長。此外，與兩者的單藥治療相比，在聯(lián)合用藥時，達比加群AUCτ,ss和Cmax,ss、用于評估達比加群效應的凝血指標，或用于評估氯吡格雷效應的指標血小板聚集抑制作用等指標基本保持不變。在使用300mg或600mg氯吡格雷負荷劑量時，達比加群AUCτ,ss和Cmax,ss出現(xiàn)30％至40％的增加（參見[注意事項]）（參下面ASA的段落）。ASA：曾有一項臨床II期研究在房顫患者中考察了達比加群酯和ASA聯(lián)合使用對患者出血風險的影響，在此想研究中隨機聯(lián)合使用ASA?；贚ogistic回歸分析，81mg或325mgASA和達比加群酯150mg每日兩次聯(lián)合使用，可能會使出血風險從12％分別增至18％和24％。（參見[注意事項]）。NSAIDs：用于圍手術(shù)期內(nèi)短期鎮(zhèn)痛治療的NSAIDs與達比加群酯聯(lián)合給藥，已顯示與出血風險增高無關(guān)。在RE-LY研究中，長期使用NSAIDs會使達比加群酯和華法林的出血風險增加約50％。因此，由于出血的風險，尤其是使用消除半衰期＞12小時的NSAIDs時，建議對出血的體征進行密切觀察（參見[注意事項]）。LMWH：未對LMWH（如依諾肝素）和達比加群酯的聯(lián)合使用進行專門研究。從每日一次40mg依諾肝素皮下給藥3天轉(zhuǎn)為達比加群酯，依諾肝素最后一次給藥24小時后的達比加群暴露量稍微低于達比加群酯單獨給藥后（單獨劑量220mg）。依諾肝素預治療后給予達比加群酯后觀察到的抗FXa/FIIa活性高于達比加群酯單獨給藥后。這可能是由于依諾肝素治療的后遺作用，被認為無臨床相關(guān)性。依諾肝素預治療未使其他達比加群相關(guān)抗凝血檢查產(chǎn)生顯著變化。達比加群酯和達比加群代謝特征相關(guān)的相互作用達比加群酯和達比加群不通過細胞色素P450系統(tǒng)代謝，而且對人細胞色素P450酶無體外作用。因此，預期不會發(fā)生與達比加群的藥物相互作用。轉(zhuǎn)運蛋白相互作用P-gp抑制劑達比加群酯是外流轉(zhuǎn)運體P-pg的底物。預計與強效P-gp抑制劑（如：胺碘酮、維拉帕米、奎尼丁、酮康唑、決奈達隆和克拉霉素）的聯(lián)合使用會導致達比加群血藥濃度升高。如果另外沒有專門描述，當達比加群與強效P-gp抑制劑聯(lián)合使用時，要求進行密切的臨床監(jiān)測（監(jiān)測出血或貧血的體征）。凝血檢查有助于發(fā)現(xiàn)因達比加群暴露量增加而導致出血風險增加的患者（參見[用法用量]、[注意事項]和[藥理毒理]）。禁止使用環(huán)孢菌素、全身性酮康唑、伊曲康唑、他克莫司和決奈達隆（參見[禁忌]）。與其他強效P-gp抑制劑（如：胺碘酮、奎尼丁或維拉帕米）聯(lián)合使用時應謹慎（參見[用法用量]和[注意事項]）。酮康唑：酮康唑單次400mg給藥可使達比加群總體AUC0-∞和Cmax分別增加達138％和135％，酮康唑400mg每日一次連續(xù)給藥這可使達比加群總體AUC0-∞和Cmax分別增加達153％和149％。酮康唑不影響本品達峰時間，終末半衰期和平均停留時間（參見[注意事項]）。禁止本品與全身性酮康唑聯(lián)合使用（參見[禁忌]）。決奈達?。寒斖瑫r給予本品和決奈達隆時，決奈達隆400mg每日兩次連續(xù)給藥可使達比加群總體AUC0-∞和Cmax分別增加2.4倍和2.3倍（XxX136％和125％），決奈達隆400mg單次給藥可使達比加群總體AUC0-∞和Cmax分別增加2.1倍和1.9倍（XxX114％和87％）。達比加群的終末半衰期和腎臟清除率不受決奈達隆的影響。當服用達比加群2小時后單劑量和多劑量給予決奈達隆，達比加群AUC0-∞和Cmax分別增加1.3倍和1.6倍。禁忌本品與決奈達隆聯(lián)合使用。胺碘酮：當本品與單劑600mg胺碘酮口服聯(lián)合使用時，胺碘酮及其活性代謝產(chǎn)物DEA吸收程度和吸收率基本無改變。達比加群的AUC和Cmax則分別增高約60％和50％。相互作用的機制尚未完全闡明。鑒于胺碘酮的半衰期較長，在胺碘酮停藥后數(shù)周還存在藥物相互作用的可能性（參見[注意事項]）。當達比加群酯與胺碘酮聯(lián)合使用時，尤其在發(fā)生出血時，建議進行密切的臨床監(jiān)測，輕度至中度腎功能不全患者尤其需要進行監(jiān)測。奎尼?。嚎岫?00mg每兩小時給藥一次至總劑量為1000mg，達比加群酯每日兩次連續(xù)用藥超過三天。在第三天與奎尼丁聯(lián)用或不聯(lián)用。以上聯(lián)合使用奎尼丁的情況下，達比加群AUCτ,ss和Cmax,ss分別平均增加53％和56％（參見[注意事項]）。當達比加群酯與奎尼丁聯(lián)合使用時，尤其在發(fā)生出血時，建議進行密切的臨床監(jiān)測，對輕度至中度腎功能不全患者尤其需要進行監(jiān)測。維拉帕米：當達比加群酯（150mg）與口服維拉帕米聯(lián)合使用時，達比加群的Cmax和AUC增高，但其變化幅度因維拉帕米給藥時間和劑型不同而存在差異（參見[注意事項]）。在達比加群酯給藥前一小時口服給予首劑維拉帕米速釋劑型，達比加群暴露量出現(xiàn)最大增高（Cmax增高約180％，AUC增加約150％）。給予緩釋劑型（Cmax增高約90％，AUC增加約70％）或維拉帕米多次給藥（Cmax增高約60％，AUC增加約50％），該效應則依次下降。當達比加群酯與維拉帕米聯(lián)合使用時，尤其在發(fā)生出血時，建議進行密切的臨床監(jiān)測，對于輕度至中度腎功能損害患者尤其需要進行監(jiān)測。在達比加群酯給藥兩小時后給予維拉帕米則未觀察到有意義的相互作用（Cmax增高大約10％，AUC增加大約20％）。者可以被解釋為達比加群在給藥兩小時后已被完全吸收（參見[注意事項]）?？死顾兀寒斀】抵驹刚呗?lián)合使用克拉霉素500mg每日兩次與達比加群酯時，觀察到AUC增加大約19％，Cmax增高大約15％，無任何臨床安全性問題。但是，服用達比加群的患者聯(lián)合使用克拉霉素時，不能排除臨床相關(guān)相互作用。因此，當達比加群酯與克拉霉素聯(lián)合使用時，尤其在發(fā)生出血時，應進行密切的監(jiān)測，對于輕度至中度腎功能不全患者尤其需要進行密切監(jiān)測。未對以下強效P-gp抑制劑進行臨床研究，但根據(jù)體外研究結(jié)果，預計與酮康唑有相似效果；伊曲康唑、他克莫司和環(huán)孢菌素，這些藥物禁止與本品同時使用（參見[禁忌]）。未獲得泊沙康唑的臨床和體外研究結(jié)果，不建議泊沙康唑與本品聯(lián)合使用。P-gp誘導物預計與P-gp誘導物（如：利福平、貫葉連翹（金絲桃）、卡馬西平、或苯妥英等）聯(lián)合使用會降低達比加群血藥濃度，因此應該避免聯(lián)合使用（參見[注意事項]和[藥代動力學]）。利福平：在達比加群酯給藥前給予誘導物利福平600mg每日一次連續(xù)七天，可使達比加群暴露峰值和暴露總量分別降低65.5％和67％。在利福平停藥后第七天，誘導效應減小，從而使得達比加群暴露量接近參比值。再過七天之后，未發(fā)現(xiàn)生物利用度出現(xiàn)進一步的提高。影響P-pg的其他藥物蛋白酶抑制劑（包括利托那韋及其與其他蛋白酶抑制劑的復方制劑）會影響P-pg（作為抑制劑或誘導物）。未對它們進行過研究，因此不建議與本品聯(lián)合使用。P-pg底物地高辛：在一項納入24名健康人的研究中，當本品與地高辛聯(lián)合使用時，未觀察到對地高辛產(chǎn)生影響，也未觀察到達比加群暴露量產(chǎn)生具有臨床相關(guān)性的改變。聯(lián)合應用選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（SSRIs）或選擇性5-羥色胺去甲腎上腺素再攝取抑制劑(SNRIs)RE-LY的所有治療組中，SSRIs和SNRIs均增加出血風險。胃內(nèi)pH值：泮托拉唑：當達比加群酯與泮托拉唑聯(lián)合使用時，曾經(jīng)觀察到達比加群血藥濃度時間曲線下面積出現(xiàn)大約30％的下降。臨床研究中曾經(jīng)將泮托拉唑和其他質(zhì)子泵抑制劑（PPI）與本品聯(lián)合使用，并未觀察到對本品療效方面的影響。雷尼替?。豪啄崽娑∨c達比加群酯聯(lián)合使用未對達比加群吸收程度產(chǎn)生臨床上相關(guān)性影響。藥物過量：達比加群酯超出推薦劑量會使患者的出血風險增加。在疑似藥物過量的情況下，凝血檢查有助于測定出血風險（參見[注意事項]和[藥理毒理]）。校準定量（dTT）檢查或重復性dTT檢查可預測達到特定達比加群水平的時間（參見[藥理毒理]），即使已經(jīng)開始進行其他措施（如透析）。如果出現(xiàn)過度抗凝，可能需要中斷本品治療。尚無針對達比加群的特定解毒劑。如果發(fā)生出血并發(fā)癥，必須終止治療，并查找出血來源。由于達比加群主要經(jīng)腎臟途徑排泄，必須維持適度利尿。應該在醫(yī)師的指導下采取合適的支持性治療，例如給予外科止血和補充血容量?？煽紤]使用活化的凝血酶原復合濃縮物（如FEIBA）或重組VIIa因子，或凝血因子II、IX或X濃縮物。有一些實驗證據(jù)支持這些藥物逆轉(zhuǎn)達比加群抗凝效果的作用，但其在臨床實踐中的有效性以及血栓栓塞反彈的潛在風險數(shù)據(jù)有限。給予了這些逆轉(zhuǎn)藥物后，抗凝監(jiān)測可能不可靠，因此進行這些檢測時應謹慎。對于存在血小板減少癥或已經(jīng)使用長效抗血小板藥物的病例，應考慮給予血小板濃縮物。所有對癥治療應根據(jù)醫(yī)生的判斷給予。如有條件，大出血發(fā)生時，應考慮請抗凝專家會診。因其蛋白結(jié)合率較低，達比加群可經(jīng)透析清除，但在此情況下使用透析治療的臨床經(jīng)驗有限（參見[藥代動力學]）。

藥理毒理

藥理作用 達比加群/及其乙酰葡糖醛酸苷共軛產(chǎn)物是競爭性直接凝血酶抑制劑。由于在凝血級聯(lián)反應中，凝血酶（絲氨酸蛋白酶）使纖維蛋白原轉(zhuǎn)化為纖維蛋白，抑制凝血酶可預防血栓形成，其活性`基團還可抑制游離凝血酶、與血塊結(jié)合的凝血酶和凝血酶誘導的血小板聚集。 毒理研究 遺傳毒性： Ames試/驗、小鼠淋巴瘤試驗、人淋巴細胞染色體畸變試驗，以及大鼠體內(nèi)微核試驗結(jié)果均為陰性。 生殖毒性： 大鼠經(jīng)口給予達比加群酯15、70和200mg/kg，雄性大鼠在交配前、交配期至規(guī)定結(jié)束時間給藥29天，雌`性大鼠在交配前至妊娠期第6天給藥15天給藥，結(jié)果顯示，200mg/kg組（或基于AUC對比，為人體最推薦劑量MRHD300mg/天暴露量的9-12倍），未見對雄性和雌性大鼠一般生育力的明顯影響。但雌性大鼠給藥劑量為70mg/kg（基于AUC對比為MRHD暴露量的3倍）時著床數(shù)減少、著床前丟失增加。在母體動物毒性劑量（比患者血漿暴露水平高5～10倍），可見大鼠和兔胎仔體重和胚胎-胎仔存活能力下降，而且胎仔變異性增加。圍產(chǎn)期生殖毒性研究中，在母體毒性劑量（比患者血漿暴露水平高4倍），可見胎仔死亡率增加。 致癌性：小鼠和大鼠經(jīng)口給予達比加群2年，未見明顯的致癌性。小鼠和大鼠最大給藥^劑量為200mg/kg/天，分別約為MRHD300mg/天暴露量的3.6倍和6倍（基于AUC）。

藥代動力學

口服給藥后，達比加/群酯膠囊迅速且完全轉(zhuǎn)化為達比加群，后者是達比加群酯膠囊在血漿中的活性成份。前體藥物達比加群酯膠囊通過酯酶催化水解形成有效成份達比加群是主要代謝反應。達`比加群酯膠囊口服給藥后達比加群的絕對生物利用度約為6.5％。健康志愿者口服達比加群酯膠囊后，達比加群在血漿中的藥代動力學特點表現(xiàn)為血藥濃度迅速增高，給藥后0.5至2.0小時達到峰濃度（Cmax）。 吸收 有研究評估了達比加群酯膠囊的術(shù)后吸收情況，結(jié)果顯示，與健康志愿者相比，手術(shù)后1至3小時的吸收速度相對較慢，血漿濃度-時間曲線平緩，且無明顯的血漿濃度峰值出現(xiàn)。在手術(shù)后階段，由于與口服藥物制劑無關(guān)的麻醉、胃腸道麻痹和外科手術(shù)效應等影響因素，導致服藥后6小時達到血漿峰濃度。進一步研究結(jié)果顯示，吸收減緩和延^遲通常僅出現(xiàn)在手術(shù)當天。在此之后，達比加群吸收迅速，在給藥后2小時血漿濃度達到峰值水平。 進食不會影響達比加群酯膠囊的生物利用度，但會使血藥濃度達峰時間延后2小時。 與參比膠囊劑型相比，在去除羥丙基甲基纖維素（HPMC）膠囊外殼直接服用其中的顆粒時的口服生物利用度可能會出現(xiàn)最高達75％的增加。因此，在臨床使用過程中應始終注意保持HPMC膠囊的完整性以避免無意導致達比加群酯膠囊生物利用度的增高。所以應告知患者不可打開膠囊而單獨服用其中的顆粒（例如，分散在食物或置于飲料中服用）。 分布 曾觀察到達-比加群非濃度依賴性的較低的（34～35％）人血漿蛋白結(jié)合率。達比加群的分布容積為60～70L，后者超過了人體體液總量，提示達比加群具有中度的組織分布特性。 Cmax和血藥濃度時間曲線下面積呈劑量依賴性。達比加群血漿濃度呈雙冪下降，平均終末半衰期在健康老年人中約為11小時。在多次給藥后觀察到的終末半衰期約為12至14小時。半衰期與給藥劑量無關(guān)。但如以下表11所示，半衰期在腎功能損害時會出現(xiàn)延長。 生物轉(zhuǎn)化 在健康男性的試驗中評估了單劑靜脈給予放射性標記達比加群后其代謝和排泄情況。靜脈給藥后，達比加群相關(guān)的放射性主要經(jīng)由尿液排泄（85％）。糞便排泄占給藥劑量的6％?？傮w放射性回收量在給藥后168小時達到給藥劑量的88～94％。達比加群可經(jīng)由共軛反應形成具有藥理學活性的乙酰葡糖醛酸苷共軛產(chǎn)物。共有1-O、2-O、3-O和4-O-乙酰葡糖醛酸苷這四種位置異構(gòu)體，血漿中每種成分占達比加群總量的比例低于10％。僅可通過高敏分析方法測得存在微量的其他代謝產(chǎn)物。達比加群主要以原形經(jīng)由尿液清除，其清除率與腎小球濾過率一致，約為100ml/min。 特殊人群 腎功能損害 在一項I期臨床研究中，與不伴有腎功能損害的志愿者相比，在中度腎功能損害（CrCL：30～50ml/min）的志愿者中口服達比加群酯膠囊后的達比加群暴露量（AUC）大約可增高2.7倍。 與不伴有腎功能損害者相比，在少數(shù)伴有重度腎功能損害（CrCL10～30ml/min）的志愿者中，達比加群暴露量（AUC）可增高約6倍，半衰期大約延長2倍（參見[用法用量]、[禁忌]和[注意事項]）。 表6在健康人和腎功能損害者中的總達比加群半衰期概況 達比加群的透析清除已在7例終末期腎?。‥SRD）且無房顫的患者中進行了研究。透析速度為700ml/min，時間為4小時，血流速度為200ml/min或350~390ml/min。結(jié)果是達比加群濃度的50％至60％分別被清除。當血流速度升高至300ml/min時，透析清除的藥物量與血流速度呈等比例。達比加群的抗凝活性隨著血漿濃度的下降而下降，而PK/PD關(guān)系未受操作影響。 RE-LY研究中的中位CrCL為68.4ml/min。近一半（45.8％）RE-LY患者的CrCL在50～80ml/min之間。與無腎功能損害的患者（CrCL≥80ml/min）相比，中度腎功能損害的患者（CrCL在30~50ml/min之間）在給藥前和給藥后達比加群血藥濃度分別平均高2.29倍和1.81倍。 RE-COVER研究的中位CrCL為100.4mL/min。21.7％的患者有輕度腎功能損害（CrCL>50~<80mL/min），4.5％的患者出現(xiàn)中度腎功能損害（CrCL在30~50mL/min之間）。與CrCL>80mL/min的患者相比，輕度和中度腎功能損害的患者穩(wěn)態(tài)達比加群谷濃度比給藥前分別平均高1.8倍和3.6倍。RE-COVERII研究結(jié)果也觀察到了相似的CrCL數(shù)值。 RE-MEDY和RE-SONATE研究的中位CrCL分別為99.0mL/min和99.7mL/min。在RE-MEDY和RE-SONATE研究中，分別有22.9％和22.5％的患者的CrCL>50~<80mL/min，4.1％和4.8％的患者的CrCL在30~50mL/min之間。 老年人 I期研究中，老年人的藥代動力學研究顯示，AUC較年輕人增加40％至60％，Cmax則增高超過25％。 年齡對達比加群暴露量的影響在RE-LY研究中也得到了證實，該項研究顯示，與年齡介于65歲至75歲之間的受試者相比，年齡≥75歲者的血藥濃度谷值增高約31％，年齡<65歲者的血藥濃度谷值降低約22％（參見[用法用量]和[注意事項]）。 肝功能損害 與12例對照者相比，12例伴有中度肝功能損害（ChildPughB）患者的達比加群暴露量無改變（參見[注意事項]）。 體重 與體重介于50至100kg者相比，體重>100kg的患者的達比加群血藥濃度谷值降低約20％。大多數(shù)受試者（80.8％）體重介于50～100kg范圍內(nèi)，并未發(fā)現(xiàn)明顯差異（參見[注意事項]）。體重輕于50kg的患者的相關(guān)數(shù)據(jù)有限。 性別 在房顫患者中，女性的谷濃度和給藥后濃度平均高出30％。不需要進行劑量調(diào)整。 種族 白種人、非洲裔美國人、西班牙人、日本人或中國人之間在達比加群藥代動力學和藥效學方面未觀察到臨床上相關(guān)的種族差異。 藥代動力學相互作用 前體藥物達比加群酯膠囊是外流轉(zhuǎn)運體P-gp的底物，而達比加群則不是它的底物。因此，已對與P-gp轉(zhuǎn)運蛋白抑制劑（胺碘酮、維拉帕米、克拉霉素、奎尼丁、決奈達隆、替格瑞洛和酮康唑）和誘導劑（利福平）的聯(lián)合用藥進行過研究（參見[注意事項]和[藥物相互作用]）。 體外相互作用研究未發(fā)現(xiàn)對細胞色素P450主要同功酶的任何抑制或誘導。 這也通過健康志愿者的體內(nèi)研究得到了確認，未發(fā)現(xiàn)達比加群酯膠囊治療和以下活性物質(zhì)有相互作用：阿托伐他?。–YP3A4）、地高辛（P-gp轉(zhuǎn)運蛋白相互作用）和雙氯芬酸（CYP2C9）。

貯藏

密封，在25℃以下干燥保存。

包裝

雙鋁泡罩包裝，10粒/板，2板/盒

有效期

24個月

批準文號

國藥準字H20213281

生產(chǎn)企業(yè)

企業(yè)名稱：成都苑東生物股份有限公司

上市許可持有人

企業(yè)名稱：成都苑東生物股份有限公司