喜思平75mg*8粒*4板

藥品名稱

通用名稱：普瑞巴林膠囊
英文名稱：pregabalinCapsules
漢語拼音：PuRuiBaLinJiaoNang

成份

本品主要成份為普瑞巴林，其化學(xué)名稱為(S)-3-(氨甲基)-5-甲基己酸。分子式：C8H17NO2分子量：159.23

性狀

本品內(nèi)容物為白色至類白色粉末。

適應(yīng)癥

本品用于治療：帶狀皰疹后神經(jīng)痛纖維肌痛

規(guī)格

75mg，150mg

用法用量

本品可與食物同時服用，也可單獨服用。治療帶狀皰疹后神經(jīng)痛：本品推薦劑量為每次75或150mg，每日2次；或者每次50mg或100mg，每日三次。起始劑量可為每次75mg，每日2次；或者每次50mg，每日三次?？稍谝恢軆?nèi)根據(jù)療效及耐受性增加至每次150mg，每日2次。由于本品主要經(jīng)腎臟排泄清除，腎功能減退的患者應(yīng)調(diào)整劑量。以上推薦劑量適用于肌酐清除率≥60毫升/分的患者。服用本品300mg/日，2至4周后疼痛未得到充分緩解的患者，如可耐受本品，可增至每次300mg，每日2次，或每次200mg，每日3次（600mg/日）。由于不良反應(yīng)呈劑量依賴性，且不良反應(yīng)可導(dǎo)致更高的停藥率，劑量超過300mg/日僅應(yīng)用于耐受300mg/日劑量的持續(xù)性疼痛患者（見[不良反應(yīng)]）。治療纖維肌痛：本品用于治療纖維肌痛的推薦劑量為300至450mg/日。起始劑量應(yīng)為每次75mg，每日2次（150mg/日），可在一周內(nèi)根據(jù)療效和耐受性增至150mg，每日2次（300mg/日）。300mg/日未充分獲益的患者可增至225mg，每日2次（450mg/日）。雖然有臨床試驗應(yīng)用本品600mg/日，但尚無證據(jù)顯示該劑量有額外的顯著的療效獲益，且該劑量耐受性較差?？紤]到不良反應(yīng)的劑量依賴性，不推薦劑量超過450mg/日（見[不良反應(yīng)])。由于本品主要經(jīng)腎臟排泄，對于腎功能減退的患者，應(yīng)調(diào)整劑量（見[用法用量])。如需停用普瑞巴林，建議至少用1周時間逐漸減停。腎功能損傷患者用藥：由于不良反應(yīng)呈劑量依賴性，且本品主要經(jīng)腎臟排泄清除，腎功能減退的患者應(yīng)調(diào)整劑量。腎功能損傷患者應(yīng)根據(jù)肌酐清除率（CLcr）調(diào)整劑量，詳見表1。應(yīng)用該表時，需要估計患者的CLcr（單位為毫升/分）。CLcr（單位為毫升/分）可通過測定血漿肌酐水平（mg/分升）代入Cockcroft和Gault方程進(jìn)行計算。對正在接受血液透析治療的患者，應(yīng)根據(jù)患者的腎功能來調(diào)整普瑞巴林的日劑量。除調(diào)整日劑量外，每進(jìn)行4小時的血液透析治療，應(yīng)立即給予一次補充劑量的普瑞巴林（見表1）。表1.根據(jù)腎功能調(diào)整普瑞巴林劑量肝功能損傷患者用藥：肝功能損傷患者，無需調(diào)整用藥劑量（見[藥代動力學(xué)]）。

不良反應(yīng)

臨床試驗的經(jīng)驗：由于臨床試驗在多種不同情況下進(jìn)行，不能直接比較一種藥物與另一種藥物在不同臨床試驗中的不良反應(yīng)發(fā)生率，該發(fā)生率也可能不能代表臨床實踐中觀察到的發(fā)生率。普瑞巴林上市前所有對照及非對照試驗中，超過10000名來自不同人群的患者服用了本品。大約5000人服藥至少6個月，超過3100人服藥至少1年，超過1400人服藥至少2年。所有上市前對照試驗中最常導(dǎo)致停藥的不良反應(yīng)整合上市前對照試驗所有人群的數(shù)據(jù)，因不良反應(yīng)提前停藥的患者比例在普瑞巴林組和安慰劑組分別為14％和7％。普瑞巴林導(dǎo)致停藥的最常見不良反應(yīng)是頭暈(4％)和嗜睡(3％)。安慰劑組1％患者因頭暈停藥，<1％患者因嗜睡停藥。對照試驗中與安慰劑組比較，普瑞巴林組其它較常見導(dǎo)致停藥的不良反應(yīng)包括共濟(jì)失調(diào)、意識模糊、乏力、思維異常、視物模糊、運動失調(diào)及外周水腫（各1％）。所有上市前對照試驗中最常見的不良反應(yīng)整合上市前對照試驗所有人群的數(shù)據(jù)，普瑞巴林組比安慰劑組報告更多(≥5％且不良反應(yīng)發(fā)生率為安慰劑組的兩倍)的不良反應(yīng)為頭暈、嗜睡、口干、水腫、視物模糊、體重增加及“思維異常”(主要為集中精力困難/注意困難)。帶狀皰疹后神經(jīng)痛的對照研究導(dǎo)致停藥的不良反應(yīng)帶狀皰疹后神經(jīng)痛的臨床試驗中，因不良反應(yīng)提前停藥的患者比例在普瑞巴林組和安慰劑組分別為14％和7％。普瑞巴林組導(dǎo)致停藥的最常見不良反應(yīng)為頭暈（4％)和嗜睡（3％)；而安慰劑組因頭暈和嗜睡停藥的患者比例<1％。試驗中與安慰劑組比較，普瑞巴林組導(dǎo)致停藥的其它較常見不良反應(yīng)包括意識模糊（2％），外周水腫、乏力、共濟(jì)失調(diào)和步態(tài)異常（各1％）。最常見不良反應(yīng)表2列出了帶狀皰疹后神經(jīng)痛試驗中普瑞巴林組發(fā)生率≥1％且高于安慰劑組的所有不良反應(yīng)，但不確定藥物與不良反應(yīng)的因果關(guān)系。其中，本表普瑞巴林600mg/日組還包含了發(fā)生率超過安慰劑組兩倍的不良反應(yīng)，即使該不良反應(yīng)在整體普瑞巴林組中發(fā)生率不高于安慰劑組。臨床研究中普瑞巴林組大部分患者不良反應(yīng)的最嚴(yán)重程度為輕度或中度?？傮w上，12.4％普瑞巴林組患者和9.0％安慰劑組患者出現(xiàn)至少一次不良事件，而8.0％普瑞巴林組患者和4.3％安慰劑組患者有至少一次治療相關(guān)的嚴(yán)重不良事件。纖維肌痛的對照研究導(dǎo)致停藥的不良反應(yīng)在纖維肌痛的臨床試驗中，因不良反應(yīng)過早停藥的患者比例在普瑞巴林組(150–600mg/日)及安慰劑組分別為19％及10％。普瑞巴林組導(dǎo)致停藥的最常見不良反應(yīng)為頭暈(6％)和嗜睡(3％)；而安慰劑組因上述各反應(yīng)停藥的比例<1％。普瑞巴林組停藥率高于安慰劑組的其它不良反應(yīng)包括疲勞、頭痛、平衡障礙及體重增加。每種不良反應(yīng)各導(dǎo)致約1％患者退出研究。最常見的不良反應(yīng)表3列出了纖維肌痛試驗中所有普瑞巴林組發(fā)生率≥2％且高于安慰劑組的所有不良反應(yīng)，無論是否存在因果關(guān)系。臨床試驗中普瑞巴林組大部分患者不良反應(yīng)的最嚴(yán)重程度為輕度或中度。臨床研究中觀察到的普瑞巴林其它不良反應(yīng)下文列出了普瑞巴林所有臨床試驗中報告的服藥后出現(xiàn)的不良反應(yīng)。以下事件不包括本說明書其它部分所列的事件，不包括藥物無關(guān)原因所致的事件，不包括過于普遍而無法判斷是否由藥物引起的事件，不包括只報告過一次而無實質(zhì)可能性的急性危及生命的事件。不良事件按人體系統(tǒng)分類，并按發(fā)生率的高低降序排列。發(fā)生率定義為：常見（≥1/100），少見（1/1000-1/100）和罕見（<1/1000）。有重要臨床意義的不良事件描述詳見[注意事項]。全身——常見：腹痛、過敏反應(yīng)、發(fā)熱、周圍性水腫、水腫、步態(tài)異常、跌倒、酒醉感、疲勞；少見：膿腫、蜂窩織炎、寒戰(zhàn)、不適、頸強直、藥物過量、骨盆痛、光敏反應(yīng)、自殺企圖、全身水腫、胸悶、疼痛、口渴、乏力；罕見：過敏樣反應(yīng)、腹水、肉芽腫、宿醉效應(yīng)、故意傷害、腹膜后纖維變性、休克、自殺。心血管系統(tǒng)——少見：深部血栓性靜脈炎、心力衰竭、低血壓、體位性低血壓、視網(wǎng)膜血管異常、暈厥、心動過速、I度房室傳導(dǎo)阻滯、竇性心動過緩、高血壓、潮熱、潮紅、四肢厥冷；罕見：ST段降低、心室纖顫、竇性心動過速、竇性心律不齊。消化系統(tǒng)——常見：胃腸炎、食欲增加；少見：膽囊炎、膽石癥、結(jié)腸炎、吞咽困難、食管炎、胃炎、胃腸道出血、黑便、口腔潰瘍形成、胰腺炎、直腸出血、舌部腫脹；罕見：口瘡性口炎、食道潰瘍、牙周膿腫。血液及淋巴系統(tǒng)——常見：瘀斑；少見：貧血、嗜酸性粒細(xì)胞增多、低色素性貧血、白細(xì)胞增多、白細(xì)胞減少、淋巴結(jié)病、血小板減少；罕見：骨髓纖維化、紅細(xì)胞增多、凝血酶原減少、紫癜、血小板增多。代謝及營養(yǎng)異?！Ｒ姡菏秤黾?；少見：厭食癥、低血糖；罕見：糖耐量減低、尿酸結(jié)晶尿。骨骼肌肉系統(tǒng)——常見：關(guān)節(jié)痛、腿痙攣、肌痛、肌無力、肌肉痙攣、背痛、肢體疼痛、頸部痙攣；少見：關(guān)節(jié)病、關(guān)節(jié)腫脹、肌肉顫搐、頸痛、肌強直；罕見：軟骨營養(yǎng)障礙、全身痙攣、橫紋肌溶解癥。神經(jīng)系統(tǒng)——很常見：頭暈、嗜睡；常見：焦慮、人格解體、肌張力增強、感覺減退、性欲減退、眼球震顫、感覺異常、鎮(zhèn)靜、木僵、顫搐、欣快情緒、意識模糊、易激惹、抑郁、定向障礙、失眠、共濟(jì)失調(diào)、協(xié)調(diào)異常、震顫、健忘、記憶力損害、注意力障礙、平衡障礙、昏睡；少見：異常夢境、激越、情感淡漠、失語、口周感覺異常、構(gòu)音障礙、幻覺、敵意、痛覺過敏、感覺過敏、運動增加、運動功能減退、肌張力降低、性欲增加、肌陣攣、神經(jīng)痛、煩躁、心情郁悶、情緒高漲、心境不穩(wěn)、喚詞困難、精神運動亢進(jìn)、體位性頭暈、意向性震顫、認(rèn)知障礙、言語障礙、反射減退、燒灼感；罕見：成癮、小腦綜合征、齒輪樣強直、昏迷、譫妄、妄想、自主神經(jīng)功能障礙、運動障礙、肌張力障礙、腦病、錐體外系綜合征、格林-巴利綜合征、痛覺減退、顱內(nèi)壓增高、躁狂表現(xiàn)、偏執(zhí)表現(xiàn)、周圍神經(jīng)炎、人格障礙、精神病性抑郁、精神分裂癥表現(xiàn)、睡眠障礙、斜頸、牙關(guān)緊閉、驚恐發(fā)作、抑制解除、書寫困難。呼吸系統(tǒng)——常見：鼻咽炎；少見：呼吸困難、鼻衄、咳嗽、鼻充血、鼻炎、打鼾；罕見：呼吸暫停、肺不張、細(xì)支氣管炎、呃逆、喉痙攣、肺水腫、肺纖維化、打哈欠、喉嚨發(fā)緊、鼻干。皮膚及附屬組織——常見：瘙癢；少見：脫發(fā)、皮膚干燥、濕疹、多毛、皮膚潰瘍、蕁麻疹、水泡大皰疹；罕見：血管性水腫、剝脫性皮炎、苔蘚樣皮炎、黑變病、指甲異常、瘀點、紫癜、膿皰疹、皮膚萎縮、皮膚壞死、皮膚結(jié)節(jié)、Stevens-Johnson綜合征、皮下結(jié)節(jié)、冷汗。特殊感覺——常見：結(jié)膜炎、復(fù)視、視力模糊、中耳炎、耳鳴、眩暈；少見：調(diào)節(jié)異常、瞼緣炎、眼干、眼部出血、聽覺過敏、畏光、視網(wǎng)膜水腫、味覺喪失、味覺異常、周邊視覺喪失、視覺障礙、眼部腫脹、視野缺損、視靈敏度減退、眼痛、視疲勞、閃光幻覺、眼干、流淚增加、眼睛刺激；罕見：瞳孔不等大、失明、角膜潰瘍、突眼、眼外肌麻痹、虹膜炎、角膜炎、角膜結(jié)膜炎、瞳孔縮小、瞳孔放大、夜盲、眼肌麻痹、視神經(jīng)萎縮、視乳頭水腫、嗅覺異常、上瞼下垂、葡萄膜炎、振動幻覺、視覺深度感知改變、斜視、視覺亮度。泌尿生殖系統(tǒng)——常見：性快感缺失、勃起功能障礙、尿頻、尿失禁；少見：異常射精、蛋白尿、閉經(jīng)、痛經(jīng)、排尿困難、血尿、腎結(jié)石、白帶改變、月經(jīng)過多、子宮不規(guī)則出血、腎炎、少尿、尿潴留、小便異常、性功能障礙、射精延遲；罕見：急性腎功能衰竭、龜頭炎、膀胱腫瘤、宮頸炎、性交困難、附睪炎、女性泌乳、腎小球炎、卵巢疾患、腎盂腎炎、乳房疼痛、乳腺分泌物、乳房增大。檢查——常見：體重增加；少見：血肌酸磷酸激酶升高、谷丙轉(zhuǎn)氨酶升高、谷草轉(zhuǎn)氨酶升高、血糖升高、血小板計數(shù)下降、血鉀下降、體重下降；罕見：白細(xì)胞計數(shù)下降、血液肌酐升高。性別和種族的比較男性與女性總體不良事件的情況相似。種族相關(guān)的不良事件報告分布的數(shù)據(jù)不足，尚難定論。上市后經(jīng)驗下列不良反應(yīng)是普瑞巴林上市后應(yīng)用中報告的。由于這些不良反應(yīng)來自人群規(guī)模不確定的自發(fā)報告，因此難以可靠地估計這些不良反應(yīng)的發(fā)生率以及與藥物暴露的因果關(guān)系。免疫系統(tǒng)異常：少見：超敏；罕見：血管性水腫，變應(yīng)性反應(yīng)神經(jīng)系統(tǒng)異常：很常見：頭痛；少見：意識喪失、精神損害；罕見：驚厥精神異常：少見：攻擊性眼部異常：罕見：角膜炎、視覺喪失心臟異常：罕見：充血性心力衰竭、QT間期延長呼吸道、胸部及縱膈異常：罕見：肺水腫胃腸道異常：常見：惡心、腹瀉；罕見：舌腫脹皮膚及皮下組織異常：少見：面部腫脹、瘙癢癥、Stevens-Johnson綜合征腎臟及泌尿系統(tǒng)異常：罕見：尿潴留生殖系統(tǒng)及乳腺異常：罕見：男子女性型乳房全身性異常及用藥部位狀況：少見：不適、面部水腫接受短期和長期普瑞巴林治療后，部分患者可出現(xiàn)停藥戒斷癥狀。曾報告過以下反應(yīng)：失眠、頭痛、惡心、焦慮、腹瀉、流感樣綜合征、驚厥、神經(jīng)過敏、抑郁、疼痛、多汗和頭暈。治療開始時應(yīng)告知患者這些情況。對于停止普瑞巴林長期治療，數(shù)據(jù)表明戒斷癥狀的發(fā)生率和嚴(yán)重程度可能與普瑞巴林的劑量有關(guān)。報告疑似不良反應(yīng)在藥品獲得上市許可后，報告疑似不良反應(yīng)是重要的?？梢猿掷m(xù)監(jiān)測藥品的受益/風(fēng)險平衡。

禁忌

對本品所含活性成份或任何輔料過敏者。

注意事項

糖尿病患者根據(jù)當(dāng)前的臨床實踐，有些糖尿病患者因接受普瑞巴林治療而致體重增加時，需要調(diào)整降糖藥物。血管性水腫上市后報告中，一些患者在開始使用或長期使用普瑞巴林后出現(xiàn)血管性水腫。特異性癥狀包括面、口（舌、唇和牙齦）及頸部（咽和喉）腫脹。有血管性水腫導(dǎo)致呼吸系統(tǒng)損傷危及生命，需緊急處理的個例報告。如果患者出現(xiàn)這些癥狀應(yīng)立即停用本品。既往發(fā)生過血管性水腫的患者服用本品時應(yīng)注意相關(guān)癥狀。此外，同時服用其它引起血管性水腫的藥物時（如血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑[ACEI]），血管性水腫的發(fā)生風(fēng)險可能增加。超敏反應(yīng)上市后報告中，一些患者開始使用普瑞巴林短時間內(nèi)出現(xiàn)超敏反應(yīng)。不良反應(yīng)包括皮膚發(fā)紅、水皰、蕁麻疹、皮疹、呼吸困難及喘息。如果患者出現(xiàn)這些癥狀應(yīng)立即停用本品。停用抗癲癇藥物(AEDs)同所有抗癲癇藥物一樣，普瑞巴林應(yīng)逐漸減停，從而使癲癇患者發(fā)作頻率增加的風(fēng)險最小化。如需停用本品，建議至少用1周時間逐漸減停。外周水腫普瑞巴林可能引起外周水腫。短期臨床試驗（患者無具有顯著臨床意義的心臟疾病或外周血管疾?。┪达@示外周水腫與心血管并發(fā)癥（如高血壓或充血性心力衰竭）有明確的關(guān)聯(lián)。外周水腫與提示肝腎功能減退的實驗室檢查變化無關(guān)。在臨床對照試驗中，普瑞巴林組和安慰劑組出現(xiàn)外周水腫的發(fā)生率分別為6％和2％。因外周水腫停藥的患者比例，在普瑞巴林組和安慰劑組分別為0.5％和0.2％?；颊咄瑫r服用普瑞巴林和噻唑烷二酮類抗糖尿病藥出現(xiàn)體重增加和外周水腫的頻率高于單獨服用兩藥中的任一藥物?？傮w安全性數(shù)據(jù)庫中，大部分服用噻唑烷二酮類抗糖尿病藥的患者是糖尿病周圍神經(jīng)病變伴隨疼痛研究中的受試者。該人群中出現(xiàn)外周水腫的患者比例，在噻唑烷二酮類抗糖尿病藥組、普瑞巴林組和兩藥合用組分別為3％（2/60)，8％（69/859)和19％（23/120)。與之相似，出現(xiàn)體重增加的患者比例，在噻唑烷二酮類抗糖尿病藥組、普瑞巴林組和兩藥合用組分別為0％（0/60)，4％（35/859)和7.5％（9/120)。由于噻唑烷二酮類抗糖尿病藥可引起體重增加和/或液體潴留，可能加重或?qū)е滦牧λソ?，普瑞巴林與該類藥物合用時應(yīng)關(guān)注病情變化。由于相關(guān)數(shù)據(jù)有限，紐約心臟病學(xué)會（NYHA）心功能III級或IV級的充血性心力衰竭患者應(yīng)謹(jǐn)慎使用本品。頭暈、嗜睡、意識喪失、意識錯亂和精神損害普瑞巴林治療可伴隨頭暈與嗜睡，這可能增加老年人發(fā)生意外傷害（跌倒）的風(fēng)險。普瑞巴林上市后，已有報告某些患者出現(xiàn)意識喪失、意識錯亂及精神損害。因此，建議患者在熟悉藥物的潛在作用前應(yīng)謹(jǐn)慎用藥。在對照試驗中，普瑞巴林組和安慰劑組患者頭暈的發(fā)生率分別為31％和9％。普瑞巴林組和安慰劑組患者嗜睡的發(fā)生率分別為22％和7％。頭暈及嗜睡通常在開始使用本品的短時間內(nèi)出現(xiàn)，高劑量組出現(xiàn)頻率較高。對照研究中，頭暈和嗜睡是導(dǎo)致停藥的最常見不良反應(yīng)（各4％）。在短期對照研究中，報告這兩類不良反應(yīng)的普瑞巴林組患者，直至最后一次服藥仍存在頭暈或嗜睡的患者比例分別為30％或42％。體重增加普瑞巴林可能引起體重增加。在最長為14周的臨床對照試驗中，體重較基線增加≥7％的患者，在普瑞巴林組和安慰劑組分別為9％和2％。普瑞巴林組中極少數(shù)患者（0.3％）因體重增加退出試驗。普瑞巴林組出現(xiàn)的體重增加與劑量和持續(xù)暴露時間有關(guān)，與基線體重指數(shù)（BMI）、性別或年齡無關(guān)。體重增加并非僅限于水腫患者。（見[注意事項，外周水腫]）短期臨床對照研究中，體重增加沒有引起有重要臨床意義的血壓改變，但是，應(yīng)用普瑞巴林后出現(xiàn)的體重增加對心血管系統(tǒng)的長期影響未知。糖尿病患者中，普瑞巴林組和安慰劑組體重增加分別為1.6Kg（范圍：-16至16Kg）和0.3Kg（范圍：-10至9Kg）。服用本品至少2年的333名糖尿病患者群，平均體重增加5.2Kg。未對應(yīng)用普瑞巴林后出現(xiàn)的體重增加是否影響血糖控制進(jìn)行系統(tǒng)性評估。在糖尿病患者中進(jìn)行的長期開放性臨床對照試驗顯示，服用本品與血糖失控?zé)o關(guān)（用HbA1C測試）。戒斷癥狀接受短期和長期普瑞巴林治療后，部分患者可出現(xiàn)停藥戒斷癥狀。曾報告過以下事件：失眠、頭痛、惡心、焦慮、腹瀉、流感樣綜合征、驚厥、神經(jīng)過敏、抑郁、疼痛、多汗和頭暈。治療開始時應(yīng)告知患者這些情況。普瑞巴林使用期間或停用后不久可能會出現(xiàn)驚厥，包括癲癇持續(xù)狀態(tài)和癲癇大發(fā)作驚厥。對于停止普瑞巴林長期治療，數(shù)據(jù)表明戒斷癥狀的發(fā)生率和嚴(yán)重程度可能與普瑞巴林的劑量有關(guān)。潛在致癌性標(biāo)準(zhǔn)終生致癌性的臨床前動物研究顯示，兩種不同品系小鼠出現(xiàn)血管肉瘤非預(yù)期的高發(fā)生率。（見[藥理毒理]）該發(fā)現(xiàn)的臨床意義未知。上市前開發(fā)過程中的臨床經(jīng)驗對于評估普瑞巴林人體應(yīng)用的潛在致癌性無直接意義。各類不同人群的臨床研究中，12歲以上的患者，總暴露為6396患者-年，報告新發(fā)或既往腫瘤加重的共57例。由于未應(yīng)用本品的類似人群腫瘤發(fā)生率及復(fù)發(fā)率未知，因此這類人群的腫瘤發(fā)生率是否受普瑞巴林的影響未知。眼科影響對照研究中報告視物模糊的患者比例，普瑞巴林組(7％)高于安慰劑組(2％)，大部分患者的癥狀可隨持續(xù)用藥而消失。少于1％的患者因為視覺相關(guān)事件（主要為視物模糊）停藥。超過3600名患者按計劃接受了眼科檢查，包括視力、視野及散瞳后眼底鏡檢查。結(jié)果顯示普瑞巴林組和安慰劑組出現(xiàn)視力下降的患者比例分別為7％和5％，出現(xiàn)視野改變的患者比例分別為13％和12％，出現(xiàn)眼底鏡下改變的患者比例在兩組均為2％。雖然上述眼科發(fā)現(xiàn)的臨床意義未知，但應(yīng)告知患者如果出現(xiàn)視覺改變，應(yīng)通知醫(yī)生。如果視覺失調(diào)持續(xù)存在，應(yīng)考慮進(jìn)一步評估。已經(jīng)定期進(jìn)行眼科檢查的患者應(yīng)增加檢查頻率。上市后經(jīng)驗中，已有報告某些患者出現(xiàn)視覺不良反應(yīng)，包括失明、視覺模糊或其他視力變化，其中許多都是暫時性的。停用普瑞巴林后這些視覺癥狀可能會改善或消失。肌酸激酶升高服用普瑞巴林后可出現(xiàn)肌酸激酶升高。肌酸激酶最高值與基線的平均差值在普瑞巴林組和安慰劑組分別為60U/L和28U/L。在不同患者群的所有對照試驗中，肌酸激酶值超過正常上限至少3倍的患者比例在普瑞巴林組和安慰劑組分別為1.5％和0.7％。上市前臨床試驗中，普瑞巴林組有三例患者報告出現(xiàn)橫紋肌溶解事件。由于這些病例存在可能導(dǎo)致或促成肌病事件的因素，這些肌病事件與本品的關(guān)系并不明確。醫(yī)生應(yīng)告知患者如出現(xiàn)難以解釋的肌肉疼痛、觸痛或無力，特別是這些肌肉癥狀伴有全身不適或發(fā)熱時，應(yīng)迅速報告。如疑似或確診為肌病或肌酸激酶顯著升高時，應(yīng)停用本品。血小板計數(shù)減少服用普瑞巴林后可出現(xiàn)血小板計數(shù)減少。普瑞巴林組血小板平均最多減少20×103/μL，而安慰劑組平均最多減少11×103/μL。在對照試驗的總體數(shù)據(jù)庫中，普瑞巴林組和安慰劑組出現(xiàn)有潛在臨床意義的血小板減少（定義為低于基線水平20％和<150×103/μL）的患者比例分別為3％和2％。僅一例患者服用本品后出現(xiàn)嚴(yán)重的血小板減少，血小板計數(shù)低于20x103/μL。隨機對照試驗中，未觀察到服用本品后與出血相關(guān)的不良反應(yīng)增加。PR間期延長服用普瑞巴林后可出現(xiàn)PR間期延長。臨床試驗的心電圖數(shù)據(jù)分析顯示，本品劑量≥300mg/日時PR間期平均延長3-6毫秒。該變化不增加PR間期延長超過基線25％的風(fēng)險，不增加PR間期超過200毫秒的患者比例，不增加Ⅱ、Ⅲ度房室傳導(dǎo)阻滯風(fēng)險。對基線PR間期延長及服用其它導(dǎo)致PR間期延長藥物的患者進(jìn)行亞組分析，未發(fā)現(xiàn)PR間期延長的風(fēng)險增加。然而由于該類患者數(shù)量有限，該分析結(jié)果并非定論。性別臨床試驗表明，性別對普瑞巴林血藥濃度未見有臨床意義的影響。腎功能衰竭已有腎功能衰竭病例報告，在某些病例中，停用普瑞巴林后，此不良反應(yīng)可逆轉(zhuǎn)。肝功能損害對肝功能損害的患者未進(jìn)行特別藥代動力學(xué)研究。由于普瑞巴林不發(fā)生顯著代謝，主要以原形藥物形式從尿中排出，預(yù)計肝功能損害不會顯著改變普瑞巴林血漿濃度。老年人普瑞巴林的清除往往隨年齡增加而減少?？诜杖鸢土趾笄宄郎p少與肌酐清除率隨年齡增加而下降相一致。對伴有與年齡有關(guān)的腎功能損害患者，有必要減少普瑞巴林劑量。充血性心力衰竭普瑞巴林上市后，已有報告某些接受普瑞巴林治療的患者發(fā)生充血性心力衰竭。這些反應(yīng)多見于老年心血管損害患者使用普瑞巴林治療神經(jīng)性適應(yīng)癥期間。這些患者應(yīng)慎用普瑞巴林。停用普瑞巴林后，這些反應(yīng)可消失。下消化道功能減弱根據(jù)上市后報告，當(dāng)與可能導(dǎo)致便秘的藥物（如阿片樣鎮(zhèn)痛藥）聯(lián)合使用時，普瑞巴林可能導(dǎo)致與下消化道功能減弱有關(guān)的事件（例如腸梗阻、麻痹性腸梗阻以及便秘等）。當(dāng)普瑞巴林與阿片類藥物合用時，可能需要考慮防止便秘的措施（尤其是女性患者和老年患者）。腦病曾有腦病病例報告，多見于患有可引起腦病的潛在疾病的患者中。乳糖不耐受普瑞巴林含有乳糖一水合物?；加邪肴樘遣荒褪?、原發(fā)性乳糖酶缺乏癥或葡萄糖-半乳糖吸收不良等罕見遺傳性疾病的患者不應(yīng)使用本品。對駕駛和操作機器能力的影響普瑞巴林對駕駛和操作機器的能力可能具有輕度或中度影響。本品可能導(dǎo)致頭暈和嗜睡，因此可能會影響駕駛或操作機器的能力。建議患者在明確本品是否會影響他們從事這些活動的能力前，不要開車、操作復(fù)雜的機器或從事其他有潛在危險的活動。藥物濫用和依賴未知本品對藥物濫用的受體位點有活性作用。與任何一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)活性藥物一樣，醫(yī)生應(yīng)仔細(xì)評估患者藥物濫用史并觀測是否存在本品誤用或濫用征象（例如出現(xiàn)耐受，劑量提高，覓藥行為）。濫用一項鎮(zhèn)靜/安眠藥（包括酒精）娛樂性使用者的研究顯示，對普瑞巴林（450mg，單劑）的主觀評價包括“藥效好”、“高度的”、“喜愛”等，程度與安定（30mg，單次）類似。5500余例患者的臨床對照研究整體顯示，將欣快作為不良反應(yīng)報告的患者比例在普瑞巴林組和安慰劑組分別為4％和1％。在部分患者群中，該不良反應(yīng)報告率較高（1％至12％）。依賴臨床研究中快速或突然停用本品，一些患者報告失眠、惡心、頭痛和腹瀉等癥狀（見[注意事項]），提示軀體依賴性。自殺行為和想法因任何適應(yīng)癥而接受抗癲癇藥（AED）治療的患者，抗癲癇藥（包括本品）會增加患者自殺想法或行為的風(fēng)險。AED治療期間，應(yīng)監(jiān)測患者是否出現(xiàn)下述癥狀或癥狀惡化：抑郁、自殺想法或行為，和/或情緒或行為的任何異常變化。對199項包括11種不同AED的安慰劑對照臨床試驗（單藥治療和輔助治療）進(jìn)行合并分析，發(fā)現(xiàn)AED治療組患者的自殺想法或行為的風(fēng)險約為安慰劑組患者的2倍（調(diào)整后的相對風(fēng)險為1.8，95％可信區(qū)間：1.2,2.7）。這些臨床試驗中位治療時間為12周，27,863例AED治療組患者的自殺行為或想法發(fā)生率的估算值為0.43％，而16,029例安慰劑組患者發(fā)生率的估算值為0.24％，表明每530例治療患者中約增加1例有自殺想法或行為的患者。試驗中藥物治療組有4例自殺患者，安慰劑組無自殺患者；但因病例數(shù)太少，尚不能得出藥物對自殺影響的任何結(jié)論。在AED治療開始一周之后，即觀察到AED治療可增加自殺想法或行為的風(fēng)險，且持續(xù)存在于整個治療評估期間。因納入分析的大多數(shù)臨床試驗均不超過24周，故未能評價24周后自殺想法或行為的風(fēng)險。納入數(shù)據(jù)分析的藥物所引起自殺想法或行為的風(fēng)險基本一致。上述風(fēng)險發(fā)現(xiàn)于不同作用機制的AED和多種適應(yīng)癥中，說明此風(fēng)險普遍存在于所有AED治療的任何適應(yīng)癥中。在分析的臨床試驗中未發(fā)現(xiàn)風(fēng)險隨年齡（5-100歲）有明顯變化。表4顯示所評估的AED對不同適應(yīng)癥的絕對和相對風(fēng)險。癲癇臨床試驗中自殺想法或行為的相對風(fēng)險，比精神病或其它疾病臨床試驗的風(fēng)險高；但癲癇和精神病兩種適應(yīng)癥的絕對風(fēng)險差基本相似。在考慮處方本品或其他任何AED時，必須權(quán)衡自殺想法或行為風(fēng)險與不治療疾病的風(fēng)險。癲癇和其它許多適用AED治療的疾病，由于疾病本身的發(fā)病率及死亡率，導(dǎo)致患者自殺想法和行為的風(fēng)險原本就比較高。所以，如果治療期間發(fā)生自殺想法和行為，處方醫(yī)生需要考慮出現(xiàn)這些癥狀的患者是否與其正在治療的疾病相關(guān)。應(yīng)告知患者、看護(hù)者和其家庭成員，本品及其他AED有增加自殺想法和行為的風(fēng)險。并建議他們注意觀察抑郁癥狀及體征的發(fā)生或惡化，任何異常情緒或行為變化，或自殺想法及行為的發(fā)生，或自殘想法的出現(xiàn)。如有可疑行為，應(yīng)立即報告醫(yī)務(wù)人員。

孕婦及哺乳期婦女用藥

動物研究顯示本品具有生殖毒性。（見[藥理毒理]）。本品對人類的可能風(fēng)險目前未知。尚無本品對女性生育力影響的臨床數(shù)據(jù)。在一項評價本品對精子活動力影響的臨床試驗中，健康男性受試者暴露于600mg/天劑量的本品。給藥3個月后，未發(fā)現(xiàn)精子活動力受到影響。妊娠婦女使用普瑞巴林的數(shù)據(jù)不足，除非必要（孕婦服藥的益處明顯大于藥物對胎兒的潛在風(fēng)險），否則妊娠期間不應(yīng)服用本品。育齡婦女必須應(yīng)用有效的避孕措施。普瑞巴林可分泌到人乳中（見[注意事項]）。普瑞巴林對新生兒/嬰兒的作用尚不清楚。必須考慮哺乳對孩子的益處及治療對母親的益處，以決定是停止哺乳還是停止普瑞巴林治療。

兒童用藥

18歲以下兒童及青少年患者用藥的安全有效性尚未確立，不推薦使用本品。

老年用藥

老年患者由于腎功能減退可能需要減量（見[用法用量]腎功能損傷患者用藥）。在普瑞巴林治療帶狀皰疹后神經(jīng)痛的臨床對照研究中，65至74歲患者282例，75歲及以上的患者379例。未見上述老年患者與年輕患者安全性及療效的總體差異。在普瑞巴林治療纖維肌痛的臨床對照研究中，65歲及以上的患者106例。盡管兩個年齡組的不良反應(yīng)相似，但65歲以上組下述神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)發(fā)生率更高：頭暈，視物模糊，平衡障礙，震顫，意識模糊狀態(tài)，協(xié)調(diào)異常及昏睡。

藥物相互作用

由于普瑞巴林主要以原型藥物的形式經(jīng)尿液排泄，可忽略本品在人體內(nèi)的代謝（尿液中僅發(fā)現(xiàn)不到給藥劑量2％的藥物代謝產(chǎn)物）。離體研究顯示，普瑞巴林不抑制藥物代謝，也不與血漿蛋白結(jié)合，普瑞巴林幾乎不與其它藥物發(fā)生藥代動力學(xué)的相互作用。同樣，在動物研究中沒有觀察到普瑞巴林與苯妥英、卡馬西平、丙戊酸、拉莫三嗪、加巴噴丁、勞拉西泮、羥考酮或乙醇之間發(fā)生臨床相關(guān)藥代動力學(xué)的相互作用。人群藥代動力學(xué)分析顯示口服抗糖尿病藥、利尿藥、胰島素、苯巴比妥、噻加賓及托吡酯對普瑞巴林的清除無顯著臨床影響。普瑞巴林與口服避孕藥炔諾酮和/或炔雌醇一起服用時，兩種物質(zhì)的穩(wěn)態(tài)藥代動力學(xué)均不受影響。普瑞巴林可能加強乙醇及勞拉西泮的作用。在臨床對照研究中，當(dāng)多劑口服普瑞巴林與羥考酮、勞拉西泮或乙醇合用時，未對患者的呼吸造成有臨床意義的影響。上市后有普瑞巴林和中樞性抗抑郁藥合用引起呼吸衰竭及昏迷的報告。普瑞巴林可增強羥考酮所致的認(rèn)知功能障礙和總體運動功能障礙。藥物相互作用的研究僅在成人中進(jìn)行，而沒有特別在老年志愿者中進(jìn)行。

藥物過量

上市后，普瑞巴林過量引起的最常見不良反應(yīng)包括嗜睡、意識模糊狀態(tài)、激動和坐立不安。在罕見情況下，曾有昏迷病例報告。人體急性藥物過量的癥狀、體征及實驗室檢查發(fā)現(xiàn)普瑞巴林過量使用的經(jīng)驗有限。臨床研發(fā)項目中，報告偶然藥物過量的最高劑量為8000mg，未產(chǎn)生明顯臨床后果。臨床研究中，一些患者過量服藥高達(dá)2400mg/日。高劑量組(≥900mg)患者的不良反應(yīng)類型與推薦劑量組沒有臨床差異。藥物過量的治療或處理普瑞巴林過量沒有特異性解毒藥物。如果確認(rèn)藥物過量，可試用洗胃或催吐法清除未吸收藥物，通常應(yīng)注意保持氣道通暢。一般支持治療包括監(jiān)測生命體征和觀察臨床狀況。雖然少數(shù)已知的本品過量病例未應(yīng)用血液透析，但可能要根據(jù)患者的臨床狀況或腎功能損傷程度決定是否使用血液透析。標(biāo)準(zhǔn)的血液透析可明顯清除普瑞巴林（4小時內(nèi)約清除50％）。

臨床試驗

帶狀皰疹后神經(jīng)痛的治療三項多中心雙盲安慰劑對照研究確立了普瑞巴林治療帶狀皰疹后神經(jīng)痛（PHN）的療效。研究入組患者為帶狀皰疹皮疹痊愈后疼痛持續(xù)至少3個月，患者最小基線分?jǐn)?shù)≥4分（數(shù)字疼痛評分法共11個評分點，評分等級范圍為0到10，無痛到劇痛）。73％的患者完成了研究。這三項研究的基線疼痛平均分為6-7。除服用普瑞巴林外，患者可每日最多服用4克對乙酰氨基酚用于止痛?；颊呙咳沼涗浱弁慈沼?。PHN1研究：該研究為期13周，分為普瑞巴林每次75mg、150mg、300mg和安慰劑組，每日2次。肌酐清除率在30-60毫升/分之間的患者隨機給予每次75mg、150mg或安慰劑，每日2次；肌酐清除率在60毫升/分以上的患者隨機給予每次75mg、150mg、300mg或安慰劑，每日2次。普瑞巴林所有劑量組均顯著改善了肌酐清除率在60毫升/分以上患者的終點平均疼痛評分，且提高了疼痛評分較基線降低至少50％的患者比例。雖然根據(jù)腎功能給藥劑量有所不同，但肌酐清除率在30-60毫升/分的患者不良反應(yīng)相關(guān)的停藥率較高，顯示該類患者對普瑞巴林的耐受性不如肌酐清除率在60毫升/分以上的患者。根據(jù)從基線到研究終點的不同疼痛改善程度，圖1顯示了獲得不同程度疼痛緩解的患者比例。該圖顯示的為累積值，例如，相對基線的改善為50％，其中也包括改善程度在50％以下的所有患者。未完成研究的患者被歸納為0％改善。部分患者的疼痛在第一周即減輕，并維持整個治療期。圖1:獲得不同程度的疼痛緩解的患者百分比--PHN1研究PNH2研究：該研究為期8周，分為普瑞巴林每次100mg、200mg和安慰劑組，每日3次。根據(jù)肌酐清除率計算給藥劑量。肌酐清除率在30-60毫升/分之間的患者給予每次100mg，每日3次。肌酐清除率在60毫升/分以上的患者給予每次200mg，每日3次。普瑞巴林組均顯著改善了終點平均疼痛評分，且提高了疼痛評分較基線降低至少50％的患者比例。根據(jù)從基線到研究終點的不同疼痛改善程度，圖2顯示了獲得不同程度的疼痛緩解的患者比例。該圖顯示的為累積值，例如，相對基線的改善為50％，其中也包括改善程度在50％以下的所有患者。未完成研究的患者被歸納為0％改善。部分患者的疼痛在第一周即減輕，并維持整個治療期。圖2:獲得不同程度的疼痛緩解的患者百分比–PHN2研究PHN3研究：該研究為期8周，無論肌酐清除率為多少，分為普瑞巴林每次50mg、100mg和安慰劑組，每日3次。普瑞巴林每次50mg和100mg每日3次組均顯著改善了終點平均疼痛評分，且提高了疼痛評分較基線降低至少50％的患者比例。肌酐清除率30-60毫升/分的患者不良反應(yīng)相關(guān)的停藥率較高，顯示該類患者對普瑞巴林的耐受性不如肌酐清除率在60毫升/分以上的患者。根據(jù)從基線到研究終點的不同疼痛改善程度，圖3顯示了獲得不同程度疼痛緩解的患者比例。該圖顯示的為累積值，例如，相對基線的改善為50％，其中也包括改善程度在50％以下的所有患者。未完成研究的患者被歸納為0％改善。部分患者的疼痛在第一周即減輕，并維持整個治療期。圖3:獲得不同程度的疼痛緩解的患者百分比–PHN3研究纖維肌痛的治療一項為期14周的多中心，雙盲安慰劑對照試驗（F1）和另一項為期6個月的隨機停藥試驗（F2）確立了普瑞巴林治療纖維肌痛的療效。F1和F2試驗招募的患者為按照美國風(fēng)濕病學(xué)會（ACR）標(biāo)準(zhǔn)（3個月廣泛疼痛病史，18個特異壓痛點中至少有11個有壓痛）診斷為纖維肌痛者。視覺模擬評分顯示疼痛減輕。而且，患者對病情變化的整體印象（PGIC）和纖維肌痛影響問卷（FIQ）結(jié)果也顯示疼痛改善。F1試驗：該試驗為期14周，普瑞巴林每日總劑量300、450和600mg組與安慰劑組比較。11分制數(shù)字疼痛評價評分中最小平均基線分值≥4，和100mm疼痛視覺模擬評分（VAS）中最小平均基線分值≥40mm的患者入組試驗。該試驗中平均基線疼痛分?jǐn)?shù)為6.7。最初一周安慰劑導(dǎo)入期內(nèi)對安慰劑有反應(yīng)者不再隨機進(jìn)入以后的試驗。64％隨機進(jìn)入普瑞巴林組的患者完成該試驗。無證據(jù)顯示每日600mg劑量組比每日450mg劑量組的疼痛治療效果更好，但有證據(jù)顯示不良反應(yīng)存在劑量依賴性（見[不良反應(yīng)]）。部分患者疼痛在第一周即減輕，并維持整個治療期。試驗結(jié)果見圖4和表5。圖4顯示了從基線到試驗終點，達(dá)到不同程度疼痛改善的患者比例。該圖顯示的為累積值。未完成試驗的患者被分配到0％改善組。部分患者疼痛在第一周即減輕，并維持整個治療期。F2試驗：該隨機停藥試驗比較了普瑞巴林組與安慰劑組的療效。在6周開放性劑量優(yōu)選期內(nèi)，患者服用本品的日總劑量滴定至300、450或600mg。符合下述標(biāo)準(zhǔn)則為治療有效者：1)疼痛至少減輕50％(VAS)，且2)PGIC評分為“顯著改善”或“非常顯著改善”。治療有效者進(jìn)入雙盲試驗，隨機分配到‘開放性試驗中所達(dá)到的劑量組’或安慰劑組。自隨機后最長治療6個月。以治療失效時間作為療效評估標(biāo)準(zhǔn)，該標(biāo)準(zhǔn)定義為：1)與開放期基線相比，雙盲期連續(xù)兩次訪視，疼痛減輕（VAS）少于30％，或2)纖維肌痛癥狀加重被迫改變治療方案。6周開放期內(nèi)，54％患者滴定至有效且可耐受的普瑞巴林劑量。隨機治療期內(nèi)，完成26周治療的患者比例在普瑞巴林組和安慰劑組分別為38％和19％。如果以疼痛復(fù)發(fā)或由于不良事件導(dǎo)致的停藥作為治療失效（LTR）的標(biāo)準(zhǔn)，普瑞巴林組出現(xiàn)治療失效的時間長于安慰劑組。持續(xù)服藥且維持有效治療至26周的患者比例在普瑞巴林組及安慰劑組分別為53％及33％。根據(jù)FIQ1評分，普瑞巴林組出現(xiàn)治療失效的時間亦較晚。根據(jù)PGIC2評分，普瑞巴林組患者狀態(tài)整體評估印象無改善的時間出現(xiàn)得亦較晚。1FIQ加重的時間定義為FIQ的每一個亞量表比雙盲基線高1分和總分比雙盲基線高5分的時間。2PGIC無改善的時間定義為出現(xiàn)評分小于“顯著改善”的時間。

藥理毒理

藥理作用普瑞巴林與中樞神經(jīng)系統(tǒng)中α2-δ位點(電壓門控鈣通道的一個輔助性亞基)有高度親和力。普瑞巴林的作用機制尚不明確，但是轉(zhuǎn)基因小鼠和結(jié)構(gòu)相關(guān)化合物（例如加巴噴?。┑难芯拷Y(jié)果提示，在動物模型中的鎮(zhèn)痛及抗驚厥作用可能與普瑞巴林與α2-δ亞基的結(jié)合有關(guān)。體外研究顯示，普瑞巴林可能通過調(diào)節(jié)鈣通道功能而減少一些神經(jīng)遞質(zhì)的鈣依賴性釋放。雖然普瑞巴林是抑制性神經(jīng)遞質(zhì)g-氨基丁酸（GABA）的結(jié)構(gòu)衍生物，但它并不直接與GABAA,GABAB或苯二氮卓類受體結(jié)合，不增加體外培養(yǎng)神經(jīng)元的GABAA反應(yīng)，不改變大鼠腦中GABA濃度，對GABA攝取或降解無急性作用。但是研究發(fā)現(xiàn)，體外培養(yǎng)的神經(jīng)元長時間暴露于普瑞巴林，GABA轉(zhuǎn)運蛋白密度和功能性GABA轉(zhuǎn)運速率增加。普瑞巴林不阻滯鈉通道，對阿片類受體無活性，不改變環(huán)加氧酶活性，對多巴胺及5-羥色胺受體無活性，不抑制多巴胺、5-羥色胺或去甲腎上腺素的再攝取。遺傳毒性：體外研究顯示普瑞巴林對細(xì)菌及哺乳動物細(xì)胞無致突變作用，體內(nèi)及體外研究均顯示普瑞巴林不會導(dǎo)致哺乳動物染色體畸變，在大鼠或小鼠中不誘導(dǎo)肝細(xì)胞程序外DNA合成。生殖毒性：雄性大鼠交配前至交配過程中經(jīng)口給予普瑞巴林(50至2500mg/kg)，與未給藥雌性大鼠交配，可見對生殖及發(fā)育的多種不良影響，包括精子計數(shù)減少，精子活動力下降，精子異常增加，生育力下降，著床前丟失率增加，窩仔數(shù)減少，胎仔體重降低及胎仔異常發(fā)生率增加。在研究期內(nèi)（3-4個月），對精子及生育力參數(shù)的影響是可逆的。對雄性大鼠生殖的無影響劑量（100mg/kg）時，血漿普瑞巴林的暴露量(AUC)約相當(dāng)于臨床最大推薦劑量（MRD）時人暴露量的3倍。此外，在4周或更長時間的一般毒性研究中，雄性大鼠在劑量為500-1250mg/kg時，組織病理學(xué)檢查可見生殖器官（睪丸，附睪）不良反應(yīng)，無影響劑量為250mg/kg，約相當(dāng)于MRD時人血漿暴露量的8倍。雌性大鼠交配前、交配過程中及妊娠早期經(jīng)口給予普瑞巴林500、1250、2500mg/kg，各劑量下均可見發(fā)情周期紊亂及交配天數(shù)增加，高劑量下可見胚胎死亡。低劑量下普瑞巴林的血漿暴露量約相當(dāng)于人MRD時暴露量的9倍，未確定無影響劑量。妊娠期大鼠和家兔在普瑞巴林血漿暴露量（AUC）相當(dāng)于≥5倍MRD時的暴露量時，可見胎仔結(jié)構(gòu)畸形和其它發(fā)育毒性的發(fā)生率增加，包括胎仔死亡、生長遲緩、神經(jīng)及生殖系統(tǒng)功能損害。妊娠大鼠于器官形成期經(jīng)口給予普瑞巴林500、1250或2500mg/kg，低劑量時血漿普瑞巴林暴露量（AUC）約相當(dāng)于MRD時人暴露量的17倍。劑量≥1250mg/kg時，異常提前骨化（顴骨及鼻骨間縫過早融合）導(dǎo)致的特異性顱骨異常發(fā)生率增加。各劑量下均可見骨骼變異及骨化延遲。高劑量下胎仔的體重降低。尚未確立普瑞巴林對大鼠胚胎-胎仔發(fā)育的無影響劑量。妊娠期家兔于器官形成期經(jīng)口給予普瑞巴林250、500或1250mg/kg。高劑量下可見胎仔體重降低、骨化延遲、骨骼畸形及內(nèi)臟變異發(fā)生率增加。對家兔發(fā)育的無影響劑量為500mg/kg，血漿暴露量約相當(dāng)于MRD時人暴露量的16倍。在圍產(chǎn)期毒性試驗中，大鼠經(jīng)口給予普瑞巴林50、100、250、1250或2500mg/kg，≥100mg/kg時子代生長減緩，≥250mg/kg時子代存活率降低?！?250mg/kg時對子代存活率產(chǎn)生顯著影響，最高劑量時窩仔死亡率為100％。子代成年后測試，≥250mg/kg時可見神經(jīng)行為異常（聽覺驚恐反應(yīng)降低），1250mg/kg時可見生殖功能損害（生育力降低，窩仔數(shù)減少）。對大鼠圍產(chǎn)期發(fā)育的無影響劑量為50mg/kg，血漿暴露量約相當(dāng)于MRD時人暴露量的2倍。致癌性：B6C3F1與CD-1小鼠摻食法給予普瑞巴林200、1000、5000mg/kg，連續(xù)2年，可見血管源性惡性腫瘤（血管肉瘤）發(fā)生率劑量依賴性增加。最低劑量下小鼠血漿普瑞巴林暴露量（AUC）約相當(dāng)于MRD時的暴露量，尚未確定小鼠血管肉瘤誘導(dǎo)的無影響劑量。Wistar大鼠摻食法給予普瑞巴林，連續(xù)2年，雄性大鼠劑量為50、150、450mg/kg，雌性大鼠劑量為100、300、900mg/kg，最高劑量分別相當(dāng)于MRD時人暴露量的14倍和24倍，未見腫瘤發(fā)生率增加。其他毒性皮膚毒性在大鼠及猴重復(fù)給藥毒性試驗中可見皮膚損傷，病變程度從紅斑到壞死，其病因尚不明確。普瑞巴林導(dǎo)致皮損的劑量是MRD的兩倍。在血漿普瑞巴林暴露量（AUC）為MRD時人暴露量的3–8倍時出現(xiàn)更為嚴(yán)重的皮膚病變，包括壞死。臨床試驗中未見皮膚病變發(fā)生率增加。眼部病變在兩項Wistar大鼠致癌性試驗中可見眼部病變(特征性表現(xiàn)為視網(wǎng)膜萎縮[包括光感受器細(xì)胞缺失]和/或角膜炎癥/礦物沉積)，出現(xiàn)改變時的血漿普瑞巴林暴露量(AUC)是MRD時人暴露量的≥2倍，未確立無影響劑量。在兩種品系小鼠2年致癌性試驗或猴給藥1年致癌性研究中未見類似病變。

藥代動力學(xué)

在健康志愿者、接受抗癲癇藥物治療的癲癇患者及慢性疼痛患者中，普瑞巴林的穩(wěn)態(tài)藥代動力學(xué)參數(shù)相似。吸收：空腹服用普瑞巴林，吸收迅速，在單劑或多劑給藥后1小時內(nèi)達(dá)血漿峰濃度。據(jù)估算普瑞巴林的口服生物利用度≥90％，而且與劑量無關(guān)。多劑給藥后，24至48小時內(nèi)可達(dá)穩(wěn)態(tài)。與食物一起服用時，普瑞巴林的吸收速率降低，Cmax降低25-30％，tmax延遲至約2.5小時。但是，普瑞巴林和食物同時服用并不會對普瑞巴林的吸收程度造成有臨床意義的影響。分布：臨床前研究顯示普瑞巴林可以通過小鼠、大鼠和猴的血腦屏障。普瑞巴林可以通過大鼠的胎盤，并可出現(xiàn)在哺乳大鼠的乳汁內(nèi)。在人體，普瑞巴林口服給藥后的表觀分布容積大約是0.56L/kg。普瑞巴林不與血漿蛋白結(jié)合。代謝：普瑞巴林在人體內(nèi)的代謝可以忽略不計。在給予放射標(biāo)記的普瑞巴林后，約98％普瑞巴林以原型的形式在尿中回收。普瑞巴林的主要代謝產(chǎn)物—N-甲基化衍生物，也在尿中被發(fā)現(xiàn)，占給藥劑量的0.9％。在臨床前研究中，未發(fā)現(xiàn)普瑞巴林由S-旋光對映體向R-旋光對映體轉(zhuǎn)化的消旋作用。排泄：普瑞巴林主要從體循環(huán)清除，并以原型藥物的形式經(jīng)腎臟排泄。普瑞巴林的平均清除半衰期為6.3小時。普瑞巴林血漿清除率和腎臟清除率均與肌酐清除率有直接比例關(guān)系（見[藥代動力學(xué)]腎功能損傷）。對于伴有腎功能減退或正在接受血液透析治療的患者，有必要調(diào)整劑量（見[用法用量]表1）。線性/非線性：在推薦的每日給藥劑量范圍內(nèi)，普瑞巴林的藥代動力學(xué)呈線性。個體間普瑞巴林的藥代動力學(xué)變異性較?。?20％）。多次給藥的藥代動力學(xué)可根據(jù)單次給藥的數(shù)據(jù)推測。因此，無須常規(guī)監(jiān)測普瑞巴林的血漿濃度。

貯藏

密封保存。

包裝

鋁塑（聚氯乙烯固體要用硬片/藥品包裝用鋁箔）包裝，8粒/板，1板/盒。

有效期

24個月

執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)

YBH00302020

批準(zhǔn)文號

國藥準(zhǔn)字H20203040

生產(chǎn)企業(yè)

齊魯制藥(海南)有限公司

核準(zhǔn)日期

2020年02月20日