賽可平0.25g*10粒*4板

藥品名稱

通用名稱:嗎替麥考酚酯膠囊
英文名稱:MycophenolateMofetilCapsules

成分

主要成分：?jiǎn)崽纣溈挤吁?

性狀

本品為硬膠囊，內(nèi)容物為白色或類白色粉末或顆?；驂K狀物。

適應(yīng)癥

本品與皮質(zhì)類固醇以及環(huán)孢素或他克莫司同時(shí)應(yīng)用，適用于治療: ●接受同種異體腎臟移植的患者中預(yù)防器官的排斥反應(yīng)。 ●接受同種異體肝臟移植的患者中預(yù)防器官的排斥反應(yīng)。 本品適用III-V型成人狼瘡性腎炎患者的誘導(dǎo)期治療和維持期治療。

規(guī)格

0.25克

用法用量

已經(jīng)證明嗎替麥考酚酯具有致畸性作用，因此禁止打開嗎替麥考酚酯膠囊或壓碎膠囊。對(duì)于膠囊中的粉末,避免吸入或者直接接觸皮膚或粘膜。如果發(fā)生接觸，用肥皂和清水徹底清洗，并用清水沖洗眼睛。對(duì)于和本品同時(shí)使用的皮質(zhì)類固醇及環(huán)孢素或他克莫司，請(qǐng)參閱相應(yīng)的完整處方信息。 腎臟移植: 成人:對(duì)腎移植受者，推薦口服劑量為每次1g,每日2次(日劑量為2g)。雖然在臨床試驗(yàn)中用過每次1.5g,每日2次(日劑量3g)，且是安全和有效的，但在腎臟移植中并沒有效果上的優(yōu)勢(shì)。每天接受2g本品的患者在總的安全性上比接受3g的患者要好。 肝臟移植:. 成人肝臟移植受者推薦口服劑量為每次0.5~1g，每日2次(日劑量1~2g)。 在腎臟或肝臟移植后應(yīng)盡早開始口服本品治療。食物對(duì)麥考酚酸(MPA)AUC無影響，但使MPAC下降40％。因此推薦本品空腹服用。但是對(duì)穩(wěn)定的腎臟移植受者，如果需要本品可以和食物同服。 狼瘡性腎炎患者: 誘導(dǎo)期治療 成人推薦劑量為每日1.5~2g，分兩次口服給藥。 本品通常應(yīng)與皮質(zhì)類固醇聯(lián)合使用。 維持期治療 成人推薦劑量為每日0.5-1.5g,分兩次口服給藥。 劑量調(diào)整: 肝損害患者 不建議對(duì)伴有嚴(yán)重肝實(shí)質(zhì)病變的腎臟移植受者調(diào)整劑量。但是，其他原因的肝臟疾病是否需要做劑量調(diào)整不清楚(見[藥理毒理]和[藥代動(dòng)力學(xué)])。 對(duì)伴有嚴(yán)重肝實(shí)質(zhì)病變的狼瘡性腎炎患者尚無數(shù)據(jù)。 腎損害患者 對(duì)于有重度慢性腎臟損害(腎小球?yàn)V過率小于25m/min/1.73m2)的腎移植受者，在渡過了術(shù)后早期后，或者對(duì)急性或難治性排斥反應(yīng)進(jìn)行治療后，應(yīng)避免使用大于每次1g，每日2次的劑量。腎移植后移植物功能延遲恢復(fù) 的患者，無需調(diào)整劑量，但這些患者需要嚴(yán)密觀察。(見[藥代動(dòng)力學(xué)])。 未獲得重度腎損害的肝臟移植受者的數(shù)據(jù)。如果潛在的益處大于潛在的危害，重度慢性腎臟損害的患者同時(shí) 接受肝臟移植后可以使用本品。 目前對(duì)于GFR<30mL/min的狼瘡性腎炎患者的數(shù)據(jù)尚不充分，如需使用本品，建議進(jìn)行治療藥物濃度監(jiān)測(cè)。 出現(xiàn)中性粒細(xì)胞減少癥的患者 如果出現(xiàn)中性粒細(xì)胞減少(絕對(duì)中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)<1.3x10/μL)，本品應(yīng)暫?；驕p量，進(jìn)行相應(yīng)的診斷性檢 查和適當(dāng)?shù)闹委?見[注意事項(xiàng)]和不良反應(yīng)])。 老年患者 合適的腎臟移植受者推薦劑量為每次1g,每日2次，肝臟移植受者為每次0.5~1g，每日2次(見[老年用 藥])。狼瘡腎炎老年患者使用本品的數(shù)據(jù)尚不充分，暫無推薦劑量。

不良反應(yīng)

本章節(jié)所呈列的安全性特征基于來自臨床試驗(yàn)和，上市后經(jīng)驗(yàn)的數(shù)據(jù)，且已被證明在移植患者人群和狼瘡性腎 炎患者人群中相似。 臨床試驗(yàn) 在預(yù)防急性器官排斥的關(guān)鍵臨床試驗(yàn)中，估計(jì)共有1557例患者接受本品治療。其中991例患者被納入到匯總 腎臟移植研究ICM1866、MYC022和MYC023中，277例患者被納入到肝臟移植研究MYC2646中，以及289例患 者被納入到心臟移植研究MYC1864中。所有研究組的患者還接受環(huán)孢素和皮質(zhì)類固醇治療。 腹瀉、白細(xì)胞減少癥、膿毒癥以及嘔吐是關(guān)鍵試驗(yàn)中與本品給藥相關(guān)的最常見和/或嚴(yán)重藥物不良反應(yīng)。 還有證據(jù)表明特定類型感染的發(fā)生頻率較高，例如，機(jī)會(huì)性感染等(見[注意事項(xiàng)])。 在預(yù)防腎臟移植排斥反應(yīng)的3項(xiàng)關(guān)鍵試驗(yàn)中，接受每日2g本品治療患者的安全性特征，在總體上優(yōu)于接受3 g本品治療的患者。使用本品治療難治性腎臟移植排斥反應(yīng)的患者安全性特征，與預(yù)防腎臟排斥反應(yīng)的關(guān)鍵試驗(yàn) 中觀察到的特征相似，在該項(xiàng)試驗(yàn)中，使用的劑量為每日3g。與接受靜注皮質(zhì)類固醇藥物治療的患者相比，在接 受本品治療的患者中，報(bào)告頻率較高的主要不良事件包括腹瀉和白細(xì)胞減少癥，其次為貧血、惡心、腹痛、膿毒 癥、嘔吐及消化不良。 臨床試驗(yàn)的藥物不良反應(yīng)匯總表 按照MedDRA系統(tǒng)器官分類及其發(fā)生率列出了臨床試驗(yàn)中的藥物不良反應(yīng)。各藥物不良反應(yīng)的相應(yīng)頻率分類 是基于下述慣例:十分常見(≥1/10);常見(≥1/100至<1/10);偶見(≥1/1,000至<1/100);罕見(≥ 1/10,000至<1/1,000);十分罕見(<1/10,000)。由于觀察到不同移植適應(yīng)癥的某些ADR頻率存在巨大差異， 因此單獨(dú)列出了腎臟、肝臟和心臟移植受者的藥物不良反應(yīng)頻率。選定的藥物不良反應(yīng)描述 感染 所有接受免疫抑制劑治療患者的細(xì)菌、病毒和真菌感染(其中一些可能導(dǎo)致致死性結(jié)局)風(fēng)險(xiǎn)增加，包含由. 機(jī)會(huì)性感染藥物和潛伏病毒再活化導(dǎo)致的感染(見[注意事項(xiàng)])。風(fēng)險(xiǎn)隨免疫抑制負(fù)荷增加而加大(見I注意 事項(xiàng)]]。最嚴(yán)重的感染為膿毒癥和腹膜炎。接受本品和其他免疫抑制劑聯(lián)臺(tái)治療患者的最常見機(jī)會(huì)性感染是皮 膚黏膜念珠菌病，巨細(xì)胞病毒血癥/綜合征和單純皰疹病毒感染。其中巨細(xì)胞病毒血癥/綜合征的患者比例占 13.5％。 惡性腫瘤 接受本品和其他免疫抑制劑聯(lián)合治療的患者，發(fā)生淋巴瘤和其他惡性腫瘤的危險(xiǎn)性增加，尤其是發(fā)生皮膚惡 性腫瘤的危險(xiǎn)性增加(見[注意事項(xiàng)])。 在腎臟和心臟移植受者的3年安全性數(shù)據(jù)中，惡性腫瘤的發(fā)生率與1年的數(shù)據(jù)相比，并沒有發(fā)現(xiàn)任何非預(yù)期的 改變。在肝臟移植受者均隨訪了1年以上，3年以下。 在治療難治性腎移植排斥反應(yīng)的支持性臨床試驗(yàn)中，平均隨訪為期42個(gè)月的淋巴瘤發(fā)生率為3.9％。 血液和淋巴系統(tǒng)疾病 包括白細(xì)胞減少癥、貧血、血小板減少癥和全血細(xì)胞減少癥在內(nèi)的血細(xì)胞減少癥是麥考酚酯相關(guān)的已知風(fēng) 險(xiǎn)，可能導(dǎo)致或促使感染和出血的發(fā)生(見[注意事項(xiàng)])。 胃腸系統(tǒng)疾病 最嚴(yán)重的胃腸系統(tǒng)疾病是潰瘍和出血，這是本品相關(guān)的已知風(fēng)險(xiǎn)。在關(guān)鍵臨床試驗(yàn)中，常報(bào)告口腔、食管、 胃、十二指腸和腸潰瘍通常并發(fā)出血、以及嘔血、黑糞癥、出血性胃炎和結(jié)腸炎。但最常見的胃腸系統(tǒng)疾病為腹 瀉、惡心和嘔吐。對(duì)本品相關(guān)腹瀉患者進(jìn)行內(nèi)窺鏡檢發(fā)現(xiàn)個(gè)別腸道絨毛萎縮病例(見[注意事項(xiàng)])。 全身性疾病及給藥部位各種反應(yīng) 關(guān)鍵試驗(yàn)中報(bào)告的十分常見的不良反應(yīng)為水腫，包括外周、面部和陰囊水腫。已報(bào)告的包含諸如肌痛和頸背 痛在內(nèi)的肌肉骨骼疼痛也是十分常見的不良反應(yīng)。 特殊人群 兒童(年齡在3個(gè)月到18周歲之間) 在對(duì)100名3個(gè)月到18周歲之間的兒科患者進(jìn)行的臨床研究中，給予600mg/m?嗎替麥考酚酯每日兩次口服以 后，出現(xiàn)的不良藥物反應(yīng)的類型和頻率，在整體上與給予1克本品每日兩次口服的成人患者中觀察到的不良反應(yīng)都 是相似的。但是，以下在兒童當(dāng)中出現(xiàn)的頻率≥10％的治療相關(guān)不良事件，與成人中出現(xiàn)的治療相關(guān)不良事件的 頻率相比，在兒科人群特別是在6周歲以下的兒童當(dāng)中更加常見，包括:腹瀉，白細(xì)胞減少癥，敗血癥，感染以及 貧血。 老年患者(≥65周歲) 同年輕人相比，老年人，尤其是接受本品作為聯(lián)合免疫抑制方案-部分的患者，某些感染(包括巨細(xì)胞病毒 組織侵襲病)、可能的胃腸出血和肺水腫的危險(xiǎn)增加(見[注意事項(xiàng)])。 上市后經(jīng)驗(yàn) 按照MedDRA中的系統(tǒng)器官分類列出藥物不良反應(yīng)，且各藥物不良反應(yīng)的相應(yīng)頻率分類估計(jì)是基于下述慣 例:十分常見(≥1/10);常見(≥1/100至<1/10);偶見(≥1/1,000至<1/100);罕見(≥1/10,000至 <1/1,000);十分罕見(<1/10,000)。 C上市后經(jīng)驗(yàn)中確定的藥物不良反應(yīng) 感染: 嚴(yán)重的威脅生命的感染，例如腦膜炎和感染性心內(nèi)膜炎偶有報(bào)道，有證據(jù)表明一定類型的感染如結(jié)核和非 典型分枝桿菌感染有較高的發(fā)生率。 在使用本品治療的患者中有報(bào)告進(jìn)行性多灶性自質(zhì)腦病(PML)和BK病毒性腎病(見[注意事項(xiàng)])。 先天性疾病和妊娠期、產(chǎn)褥期及圍產(chǎn)期: 見(I孕婦及哺乳期婦女用藥])獲取進(jìn)一步信息。 全身性疾病及給藥部位各種反應(yīng): 嘌呤從頭合成抑制劑相關(guān)性急性炎癥綜合征是一種新描述的麥考酚酸(MPA)及其他嘌呤合成抑制劑相關(guān)的 異常促炎反應(yīng)，其表現(xiàn)為發(fā)熱、關(guān)節(jié)痛、關(guān)節(jié)炎、肌肉痛和炎癥標(biāo)志物升高。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，停藥后這些癥狀迅速 改善。 狼瘡性腎炎研究 嗎替麥考酚酯在國外進(jìn)行的ALMS(AsprevaLupusManagementStudy/NCT00377637)研究，是一項(xiàng)前 瞻性隨機(jī)對(duì)照全球多中心研究。研究詳情見臨床試驗(yàn)部分。 本部分所列安全性信息，均為臨床試驗(yàn)中受試者接受藥物治療后發(fā)生的所有不良事件，不良事件與治療之間 不--定有因果關(guān)聯(lián)。 1.誘導(dǎo)期研究 誘導(dǎo)治療期內(nèi)，接受口服MMF(嗎替麥考酚酯)治療的患者共184例，接受靜脈輸注CTX(環(huán)磷酰胺)治療 的患者共180例。 安全性結(jié)果 兩組間的不良事件比例未出現(xiàn)顯著差異(MMF組為96.2％，CTX組為95.0％)。最常見的不良事件類型均為 感染(MMF組為68.5％，CTX組為61.7％)和胃腸系統(tǒng)疾病(MMF組為61.4％，CTX組為66.7％)。MMF組和 CTX組的腹瀉發(fā)生率分別為28.3％和12.8％，兩組無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。MMF組和CTX組分別有27.7％和22.8％的患者發(fā) 生至少1例嚴(yán)重不良事件:2個(gè)治療組中最常報(bào)告的嚴(yán)重不良事件類型均為感染，MMF組和CTX組的感染發(fā)生率分 別為12..0％和10.0％;MMF組和CTX組的胃腸系統(tǒng)疾病的發(fā)生率分別為4.3％和1.7％，腎臟和泌尿系統(tǒng)疾病的發(fā)生 率分別為4.3％和1.7％。MMF組和CTX組分別有24例(13.0％)和13例(7.2％)不良事件導(dǎo)致的退出。MMF組和 CTX組分別有9例(4.9％)和5例(2.8％)死亡，無顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。在MMF組中，7例(3.8％)死亡是由于感染 所致，1例(0.5％)死亡是由于間質(zhì)性肺病所致，1例(0.5％)死亡原因不詳。在CTX組中，發(fā)生了2例(1.1％) 感染導(dǎo)致的死亡和2例(1.1％)系統(tǒng)性紅斑狼瘡導(dǎo)致的死亡。MMF組中的7/9例(77.8％的死亡患者)死亡發(fā)生在 亞洲。重度基線病癥(32例患者的GFR為30m/min/1.73m3)以及嚴(yán)重的系統(tǒng)性紅斑狼瘡基礎(chǔ)疾病以及快速惡化 的呼吸道癥狀為該差異的可能的原因。分析表明，MMF組和CTX組之間的死亡、嚴(yán)重不良事件和感染發(fā)生率差異 無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。 2.維持期研究 維持治療期內(nèi)，最終共226例誘導(dǎo)治療后達(dá)到緩解的患者被隨機(jī)分配接受治療，115例患者接受MMF口服制 劑，111例患者接受AZA(硫唑嘌呤)口服膠囊劑。 安全性結(jié)果 兩組的治療期間不良事件發(fā)生率相似:接受MMF治療的患者為98.3％(113例)，接受AZA治療的患者為 97.3％(108例)9兩組最常見的不良事件均為感染，感染在MMF組和AZA組發(fā)生率分別為79.1％和78.4％。 MMF組和AZA組的嚴(yán)重感染發(fā)生率分別為9.6％和11.7％。AZA治療組中，發(fā)生因不良事件導(dǎo)致退出的患者比例 ，(39.6％)高于MMF治療組(25.2％)。MMF組中發(fā)生至少1例嚴(yán)重不良事件的患者數(shù)量少于AZA組，但無統(tǒng)計(jì)學(xué) 差異(MMF組和AZA組分別為23.5％和33.3％)。

禁忌

本品禁用于已知對(duì)于嗎替麥考酚酯、麥考酚酸或本品中任何成份過敏者。 本品禁用于孕婦。 本品禁用于未使用高效避孕方法的育齡期婦女。 本品禁用于哺乳期婦女。

注意事項(xiàng)

注意:本品用于治療狼瘡性腎炎時(shí)，應(yīng)由具有狼瘡性腎炎治療經(jīng)驗(yàn)的?？漆t(yī)生進(jìn)行給藥。 在包裝上標(biāo)明的有效期后不能再服用。 藥品請(qǐng)存放于小孩接觸不到處。 淋巴瘤及其他腫瘤: 接受免疫抑制劑治療的患者，包括聯(lián)合用藥，接受本品作為部分免疫抑制治療，發(fā)生淋巴瘤及其它惡性腫瘤 的危險(xiǎn)性增加，尤其是皮膚(見[不良反應(yīng)])。危險(xiǎn)性與免疫抑制的強(qiáng)度和療程有關(guān)，而與特定的免疫抑制劑 下。 由于患者發(fā)生皮膚癌的危險(xiǎn)性增加，應(yīng)通過穿防護(hù)衣或含高防護(hù)因子的防曬霜來減少暴露于陽光和紫外線 免疫系統(tǒng)的過度抑制可增加對(duì)感染的易感性，包括條件機(jī)會(huì)性感染，致死感染和敗血癥。這種感染包括潛伏 病毒的再激活，如乙肝或丙肝病毒的再激活，或多瘤病毒引起的感染。已有使用免疫抑制劑治療的肝炎病毒攜帶 者因乙肝或丙肝病毒再激活引發(fā)肝炎的病例報(bào)道。 使用本品治療的患者中，有發(fā)生與JC病毒相關(guān)的進(jìn)行性多灶性自質(zhì)腦病(PML)病例中報(bào)道，且部分病例為 致死性病例，PML通常表現(xiàn)為輕偏癱、冷淡、意識(shí)模糊、認(rèn)知障礙和共濟(jì)失調(diào)。報(bào)告的病例一般具有PML的危險(xiǎn) 因素，包括免疫抑制劑療法和免疫功能缺損。對(duì)于免疫抑制患者，醫(yī)生應(yīng)考慮對(duì)報(bào)告有神經(jīng)癥狀的患者采取 PML鑒別診斷，還應(yīng)請(qǐng)神經(jīng)病學(xué)家給予專科專家意見。 在腎移植后使用本品治療的患者中有BK病毒相關(guān)性腎病的報(bào)道，這種感染可能造成嚴(yán)重的后果，有時(shí)候可能 導(dǎo)致腎移植失敗。對(duì)病人進(jìn)行監(jiān)測(cè)有助于發(fā)現(xiàn)其罹患BK病毒相關(guān)性腎病的風(fēng)險(xiǎn)。有確診BK病毒相關(guān)性腎病跡象的 患者應(yīng)考慮降低其免瘡抑制劑的用量。 血液及免疫系統(tǒng): 在每日接受3g本品治療的腎移植受者和肝移植受者中，分別有2.0％、3.6％患者出現(xiàn)嚴(yán)重中性粒細(xì)胞減少癥 [中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)(ANC)<0.5x107uL.患者在接受本品治療的第一個(gè)月內(nèi)，應(yīng)每周完成一.次全血細(xì)胞計(jì)數(shù)檢 驗(yàn):在治療的第二個(gè)月和第三個(gè)月內(nèi)，應(yīng)每月完成兩次檢驗(yàn);然后至一年時(shí)，應(yīng)每月完成次檢驗(yàn)。應(yīng)特別監(jiān)測(cè) 中性粒細(xì)胞減少癥的出現(xiàn)情況(見[注意事項(xiàng)]:實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn))。中性粒細(xì)胞減少癥的出現(xiàn)可能與本品有關(guān)，也 可能與合用藥物、病毒感染或綜合原因等有關(guān)。如果出現(xiàn)中性粒細(xì)胞減少癥(ANC<1.3x10/uL)，應(yīng)中斷本 品給藥，或降低劑量并密切觀察(見[用法用量])。觀察到預(yù)防腎移植或肝移植排異反應(yīng)患者最常出現(xiàn)中性粒 細(xì)胞減少癥的時(shí)間是移植后31-180天。 在接受本品聯(lián)合其他免疫抑制劑治療的患者中，有報(bào)道發(fā)生單純紅細(xì)胞再生障礙(PRCA)。本品導(dǎo)致 PRCA的機(jī)理尚不清楚;其他免疫抑制劑作為聯(lián)合應(yīng)用藥物在免疫抑制治療中引起PRCA的相關(guān)作用也尚不清楚。 在一些病例中，隨著本品劑量的減小或中止，發(fā)現(xiàn)PRCA是可逆的。然而，對(duì)于移植受者，降低免疫抑制作用可 能使移植物遭受排斥風(fēng)險(xiǎn)增大。 應(yīng)告知接受本品治療的患者，在出現(xiàn)任何感染癥狀、意外瘀腫、出血、其他骨髓抑制或胃腸道癥狀時(shí)應(yīng)立即 匯報(bào)。 獻(xiàn)血 患者在治療期間以及本品停藥后至少6周內(nèi)不應(yīng)獻(xiàn)血。 疫苗接種: 患者應(yīng)被告知在本品治療中進(jìn)行疫苗接種可能效果欠佳。而且應(yīng)當(dāng)避免使用減毒活疫苗(見[藥物相互作 用]。流感疫苗接種是有益的。流感疫苗接種時(shí)，處方者應(yīng)當(dāng)參考國家指南。 消化系統(tǒng): 本品同消化系統(tǒng)不良反應(yīng)的發(fā)生率增高有關(guān)，包括罕見的胃腸道潰瘍、出血、穿孔，所以本品應(yīng)慎用于有活 動(dòng)性消化系統(tǒng)疾病的患者g 理論上講，因?yàn)楸酒肥谴吸S嘌呤單核苷酸脫氫酶(IMPDH)抑制劑，應(yīng)避免用于有罕見的次黃嘌呤-鳥嘌呤磷 酸核糖轉(zhuǎn)移酶(HGPRT)遺傳缺陷的患者，如萊-尼綜合征和Kelley-Seegmiller綜合征。 相互作用: 含有本品的聯(lián)合免疫抑制方案轉(zhuǎn)換時(shí)需謹(jǐn)慎，因?yàn)椴糠炙幬锟梢杂绊慚PA肝腸循環(huán)，例如將環(huán)孢素轉(zhuǎn)換為他 克莫司、西羅莫司或貝拉西普，則可以避免干擾MPA的肝腸循環(huán);或者反之，則可能導(dǎo)致MPA暴露的變化(見.[藥物相互作用])。 當(dāng)轉(zhuǎn)換聯(lián)合治療時(shí)(例如，從環(huán)孢素轉(zhuǎn)換為他克莫司，或反之亦然)，或者為了確保高免疫風(fēng)險(xiǎn)患者(例 如，排斥風(fēng)險(xiǎn)，抗生素治療，新增或移除相互作用藥物)獲得充分的免疫抑制時(shí)，可能需要對(duì)MPA進(jìn)行治療藥物 監(jiān)測(cè) 當(dāng)本品與干擾MPA肝腸循環(huán)的其他類型藥物(如消膽胺、司維拉姆、抗生素)聯(lián)合使用時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎，因?yàn)檫@些 藥物可能會(huì)降低本品的血漿濃度和療效(見[藥物相互作用])。應(yīng)在服用本品2小時(shí)后應(yīng)用司維拉姆和其他非鈣 性磷酸鹽結(jié)合劑，從而將其對(duì)MPA吸收的影響降至最低。 不推薦本品和硫唑嘌呤聯(lián)合使用，因?yàn)閮烧叨伎赡芤鸸撬枰种?，尚未?duì)此聯(lián)合給藥進(jìn)行臨床研究。 特殊人群用藥: 老年患者: 老年患者發(fā)生某些感染(包括巨細(xì)胞病毒組織侵襲性疾病)，可能的胃腸道出血和肺水腫等不良事件的危險(xiǎn) 性高于年輕患者(見[不良反應(yīng)])。 孕婦和哺乳期婦女: 本品禁用于孕婦和哺乳期婦女(見[孕婦及哺乳期婦女用藥])。 捐精 男性患者在治療期間以及停用本品后90天內(nèi)不得捐精。 藥物濫用和依賴性: 無可用數(shù)據(jù)表明本品存在藥物濫用和依賴性的可能性。 對(duì)駕駛和機(jī)器操作能力的影響: 本品可對(duì)駕駛和機(jī)器操作能力產(chǎn)生中度影響。 如果患者在接受本品治療期間出現(xiàn)嗜睡、意識(shí)模糊、頭暈、震顫或低血壓等藥物不良反應(yīng)，應(yīng)建議患者在駕駛或操作機(jī)器時(shí)慎用本品(見[不良反應(yīng)]) 具有生育能力的女性和男性: 生育力 本品禁止用于未使用高效避孕方法的育齡期婦女(見[禁忌])。接受嗎替麥考酚酯經(jīng)口給藥的雌性大鼠的 第一代子代出現(xiàn)畸形(包括無眼、無頜和腦積水)，但未出現(xiàn)母體毒性。未觀察到對(duì)接受嗎替麥考酚酯給藥的雄 性大鼠的生育力產(chǎn)生影響。 妊娠試驗(yàn) 具有生育能力的女性患者在開始使用本品進(jìn)行治療之前，必須有一次血清或尿液妊娠試驗(yàn)檢測(cè)陰性結(jié)果，且 靈敏度至少為25mlU/mL。第二次檢測(cè)應(yīng)在首次檢測(cè)后8~10天。患者在常規(guī)隨訪過程中，應(yīng)重復(fù)進(jìn)行妊娠試驗(yàn)檢 測(cè)。醫(yī)生應(yīng)就所有妊娠試驗(yàn)結(jié)果與患者進(jìn)行討論?；颊邞?yīng)充分知悉，懷孕后需立即咨詢醫(yī)生。 避孕 .女性 本品禁止用于未使用高效避孕方法的育齡期婦女(見[禁忌])。 具有生育能力的女性患者在開始使用本品進(jìn)行治療前，必須充分知悉本品會(huì)增加妊娠丟失和先天性畸形的風(fēng) 險(xiǎn)，必須向醫(yī)生咨詢關(guān)于避孕和懷孕的建議。建議有生育能力的女性患者在開始使用本品進(jìn)行治療之前，治療期 間及治療終止后6周內(nèi)，應(yīng)同時(shí)采用兩種可靠的避孕措施，其中至少包含一種高效方法，或是選擇禁欲作為避孕措 施。這也包括有不育癥病史的患者，已行子宮切除術(shù)的患者無需避孕。 ●男性 目前關(guān)于父親暴露于本品的臨床數(shù)據(jù)有限。這些數(shù)據(jù)未提示父親暴露于麥考酚酯后畸形或流產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)增加。 非臨床數(shù)據(jù)表明，通過精液轉(zhuǎn)移至可能妊娠伴侶的麥考酚酯劑量是動(dòng)物中無致畸作用濃度的1/30，是動(dòng)物中 最低致畸濃度的1/200。因此，認(rèn)為通過精液導(dǎo)致?lián)p害的風(fēng)險(xiǎn)可忽略不計(jì)。但是，在暴露量大約為人體治療暴露量 的2.5倍的動(dòng)物研究中，觀察到遺傳毒性效應(yīng)。因此，不能完全排除對(duì)精子細(xì)胞產(chǎn)生遺傳毒性效應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)。 因數(shù)據(jù)不足，無法排除父親治療期間或治療之后對(duì)受孕胎兒產(chǎn)生傷害的風(fēng)險(xiǎn)，建議采取以下預(yù)防措施: 建議性活躍的男性患者在治療期間及治療終止后至少90天內(nèi)使用避孕套進(jìn)行避孕。避孕套既適用于具有生殖 能力的男性患者，也適用于輸精管結(jié)扎術(shù)后的男性患者，因?yàn)檩斁芙Y(jié)扎術(shù)后的男性患者也可能存在致孕的相關(guān) 風(fēng)險(xiǎn)。此外，建議男性患者的女性伴侶在其治療期間及最后-劑本品給藥后至少90天內(nèi)采取高效的避孕方法。 患者信息: ●為患者出示完整給藥說明，同時(shí)告知患者淋巴增生性疾病和某些其他惡性腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)可能增加。 ●告知患者，在接受本品治療期間，需要患者反復(fù)接受實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)。 ●告知育齡婦女，當(dāng)在懷孕期間使用本品時(shí)，可能在前3個(gè)月內(nèi)增加流產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)，還增加出生缺陷風(fēng)險(xiǎn)，他們 必須采取有效避孕措施。 ●與育齡女性患者商討懷孕計(jì)劃。 ◆在開始接受本品前4周內(nèi)，育齡婦女必須采取高效避孕措施(同時(shí)采取兩種措施),當(dāng)本品停止治療后 6周內(nèi)，還必須繼續(xù)采取避孕措施(見[孕婦及哺乳期婦女用藥)。 ◆計(jì)劃懷孕患者不應(yīng)接受本品治療，除非采用其他免疫抑制劑不能成功治療。 實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn): 在治療的第一個(gè)月，應(yīng)每周完成一次全血細(xì)胞計(jì)數(shù)，在治療的第二個(gè)月和第三個(gè)月內(nèi)，應(yīng)每月完成兩次檢 驗(yàn)，然后至一年時(shí)每月完成一次檢驗(yàn)。.

孕婦及哺乳期婦女用藥

生育力、妊娠試驗(yàn)和避孕見[注意事項(xiàng)]。 致畸效應(yīng):妊娠分類D(FDA分類 動(dòng)物研究表明本品具有生殖毒性。在動(dòng)物生殖毒理學(xué)研究中，當(dāng)無母體毒性情況下，胎兒吸收和畸形的發(fā)生 率升高。根據(jù)體表面積轉(zhuǎn)換，雌性大鼠和雌性免子接受的嗎替麥考酚酯(MMF)劑量相當(dāng)于腎移植受者所接受人 用劑量的0.02-0.9倍。在大鼠子代中發(fā)生的畸形包括無眼、無下頜和腦積水。在兔子子代中發(fā)生的畸形包括心臟 異位、腎臟異位、膈疝和臍疝。 孕婦 由于本品具有致突變和致畸的可能性，妊娠期內(nèi)禁止使用本品(見[禁忌])。本品為人體致畸物，會(huì)增加 自然流產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)(主要是妊娠早期)，而且如果在妊娠期內(nèi)發(fā)生母體暴露會(huì)導(dǎo)致先天畸形(見[上市后經(jīng)驗(yàn)])。 根據(jù)醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)報(bào)道，;在使用嗎替麥考酚酯治療的妊娠患者中，自然流產(chǎn)的報(bào)告率為45-49％;而在使用其他免疫 抑制劑治療的實(shí)體器官移植受者中，自然流產(chǎn)的報(bào)告率為12-33％。 根據(jù)已發(fā)表文獻(xiàn)報(bào)道，在使用嗎替麥考酚酯治療的妊娠患者中，活產(chǎn)胎兒先天畸形率(包括個(gè)別新生兒的多 發(fā)畸形)為23~27％。在總?cè)巳褐?，活產(chǎn)胎兒畸形率為2％;在使用嗎替麥考酚酯之外的其他免疫抑制劑治療的實(shí) 體器官移植受者中，活產(chǎn)胎兒畸形率約為4-5％。 上市后已經(jīng)報(bào)道了妊娠期內(nèi)接受嗎替麥考酚酯和其他免疫抑制劑聯(lián)合治療的患者的子女中，出現(xiàn)先天性畸 形，包括多發(fā)畸形的情況。 最常報(bào)道的畸形相關(guān)的不良事件，如下所述: 面部畸形，(例如唇裂、上腭裂、小頜畸形和眼距增寬) ●耳部異常，(例如外耳/中耳發(fā)育異?；蛉比?和眼部異常(例如眼組織缺損、小眼癥) ●手指畸形，(例如多指畸形、并指、短指、短趾) ●心臟畸形，(例如房間隔缺損、室間隔缺損) ●貪管畸形，(例如食管閉鎖) ●神經(jīng)系統(tǒng)畸形，(例如脊柱裂) 性。 上述結(jié)果與大鼠和家兔致畸性研究的結(jié)果一致，在這些研究中，發(fā)生了胚胎吸收和畸形，但未發(fā)生母體毒 分娩:尚未確定本品在分娩期間使用的安全性。 哺乳期婦女 對(duì)大鼠的研究發(fā)現(xiàn)本藥可從乳汁中分泌。但尚不知在人類中本藥是否會(huì)分泌到母乳中。由于本品可能會(huì)導(dǎo)致 哺乳期嬰兒發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)，所以本品禁用于哺乳期婦女(見[禁忌])。

兒童用藥

根據(jù)腎臟移植后兒童的藥代動(dòng)力學(xué)和安全性數(shù)據(jù)，推薦劑量是嗎替麥考酚酯口服每次600mg/m‘,每日2次 (最大至每次1g,每日2次)(參見[用法用量]、[不良反應(yīng)門、[臨床試驗(yàn)]和[藥理毒理])。 在接受肝臟同種異體移植的兒童患者的安全性和有效性尚未確定。 目前狼瘡性腎炎兒童患者的安全性和有效性尚不充分。不推薦兒童使用。.

老年用藥

本品的臨床試驗(yàn)中未包括足夠的65歲或以上的老年人，不能確定老年人的效果是否與年輕人不同。其他報(bào)道 的臨床經(jīng)驗(yàn)也沒有確定老年人和年輕人的效果差異?？偟膩碚f，老年人的劑量選擇要慎重，因?yàn)槔夏耆说哪I臟、 心臟和肝臟功能下降和合井應(yīng)用其他藥物的情況較年輕人更多。與年輕人相比，老年人的不良反應(yīng)可能更多見。 參見[用法用量]、[不良反應(yīng)]和[注意事項(xiàng)]。

藥物相互作用

DNA聚合酶抑制劑(阿昔洛韋、更昔洛韋) 阿昔洛韋:同時(shí)服用本品和阿昔洛韋，酚化葡萄糖醛麥考酚酸(MPAG)和阿昔洛韋的血漿濃度均較單獨(dú)用 藥時(shí)有所升高。由于腎損害時(shí)，MPAG血漿濃度升高，阿普洛韋濃度也升高，所以兩種藥物競(jìng)爭(zhēng)從腎小管分泌的 潛在性的存在，使兩種藥物的血漿濃度可能進(jìn)一步升高。 更昔洛韋:根據(jù)推薦劑量的單劑口服嗎替麥考酚酯和靜注更昔洛韋的研究結(jié)果，和已知腎損害對(duì)本品(見 [藥代動(dòng)力學(xué)]和!注意事項(xiàng))與更昔洛韋藥代動(dòng)力學(xué)的影響，預(yù)計(jì)這些試劑的聯(lián)合給藥(競(jìng)爭(zhēng)腎小管分泌的 機(jī)制)將導(dǎo)致MPAG和更昔洛韋濃度的增加。預(yù)計(jì)MPA藥代動(dòng)力學(xué)沒有實(shí)質(zhì)性改變，也無需調(diào)整本品的劑量。在 腎損害的患者當(dāng)中，本品與更昔洛韋或者它的前藥，如纈更昔洛韋聯(lián)合給藥時(shí)，應(yīng)對(duì)其進(jìn)行仔細(xì)監(jiān)視。 抗酸藥和質(zhì)子泵抑制劑(PPI) 同時(shí)服用本品和抗酸藥(如氫氧化鎂和氫氧化鋁)或質(zhì)子泵抑制劑(包括蘭索拉唑和泮托拉唑)時(shí)，可以觀 察到MPA暴露量降低。但對(duì)比同時(shí)服用質(zhì)子泵抑制劑的患者和未同時(shí)服用質(zhì)子泵抑制劑的患者，其移植排斥率或 移植物丟失率無顯著差異?；谶@些數(shù)據(jù)，可將這一結(jié)果外推至所有抗酸藥，因?yàn)樵谕瑫r(shí)服用本品和氫氧化鎂或 氫氧化鋁時(shí)，MPA暴露量的降低比同時(shí)服用本品和PPI時(shí)幅度小。 整合劑 消膽胺:正常健康受試者，預(yù)先服用消膽胺4天，每次49，每日3次，單劑給藥本品1.5g,MPA的AUC下降約 40％。本品與影響肝腸循環(huán)的藥物合用時(shí)需慎重(見[注意事項(xiàng)])。 司維拉姆:在成人和兒童患者中，合并使用司維拉姆和本品可以使MPA的C.,和AUC。12分別降低30％和 25％(見[注意事項(xiàng)])。這些數(shù)據(jù)表明，應(yīng)在服用本品后2小時(shí)應(yīng)用司維拉姆和其他鈣游離磷酸鹽結(jié)合劑，從而 將其對(duì)MPA吸收的影響降至最低。 免疫抑制劑 環(huán)孢素A:環(huán)孢素A(CsA)的藥代動(dòng)力學(xué)不受本品的影響。但在腎移植受者中，與聯(lián)合使用西羅莫司或貝拉 西普類似劑量本品的患者相比，合并使用本品和環(huán)孢素A.因?yàn)榄h(huán)孢素A干擾MPA的肝腸循環(huán)，可將MPA降低 30-50％。相反地，患者從環(huán)孢素A轉(zhuǎn)為不干擾MPA肝腸循環(huán)的免疫抑制劑時(shí)，預(yù)期MPA的暴露量會(huì)發(fā)生變化。 他克莫司:在接受肝臟移植的患者中，合并使用他克莫司和本品對(duì)MPA的AUC或Cm沒有影響。最近在腎移 植受者中進(jìn)行的一項(xiàng)研究也觀察到了類似結(jié)果。 在腎移植受者中發(fā)現(xiàn)，本品不會(huì)改變他克莫司的濃度。 20％ 但是在肝臟移植受者中,給予他克莫司服用者多劑本品(每次1.5g，每日2次)后，他克莫司的AUC大約增加 利福平:經(jīng)過劑校正以后，在單心肺移植的患者合并利福平給藥時(shí)觀察到MPA的暴露(AUC._n)下降了 70％。因此建議在合并使用此藥的時(shí)候，對(duì)MPA的暴露水平進(jìn)行監(jiān)測(cè)，并相應(yīng)地調(diào)整本品的劑量，以維持臨床療 小腸內(nèi)清除產(chǎn)β-葡萄糖醛酸酶細(xì)菌的抗生素(如:氨基糖苷、頭孢菌素、氟喹諾酮和青霉素類)可能會(huì)干 擾MPAG/MPA腸肝循環(huán)，進(jìn)一步導(dǎo)致MPA全身暴露減少(見[注意事項(xiàng)]、[相互作用])。 有關(guān)下述抗生素的可用信息: 環(huán)丙沙星或阿莫西林克拉維酸:據(jù)報(bào)道，腎臟移植受者口服環(huán)丙沙星或阿莫西林克拉維酸后，MPA初始劑量 濃度(谷值)在服藥當(dāng)天隨即降低54％持續(xù)服用抗生素，這一作用有減弱的趨勢(shì)，停藥后該作用消失。初始劑 量水平的改變可能并不能準(zhǔn)確反映MPA的全身暴露量，因此尚不清楚這些觀察結(jié)果的臨床相關(guān)性。 諾氟沙星和甲硝唑:單次給予本品后，聯(lián)合使用諾氟沙星和甲硝唑?qū)е翸PA的AUC。。降低30％。將本品與其 中任何一種抗生素單獨(dú)聯(lián)合使用不會(huì)對(duì)MPA全身暴露產(chǎn)生影響。 甲氧芐啶/磺胺甲基異嗯唑:聯(lián)合使用甲氧芐啶/磺胺甲基異嘻唑時(shí)，對(duì)MPA(AUC,Ca)的全身暴露量無影 響 口服避孕藥 口服避孕藥的藥代動(dòng)力學(xué)不受同服本品的影響。18例銀屑病的婦女超過3個(gè)月經(jīng)周期的研究表明，本品(每次 g,每日2次)與含有乙炔雌醇(0.02-0.04mg)和左炔諾孕酮(0.05-0.20mg)，去氧孕烯(0.15mgj或孕 三烯酮(0.05~0.10mg)的結(jié)合型口服避孕藥聯(lián)合給藥，血清黃體酮、LH和FSH水平無顯著影響，暗示本品對(duì)口 服避孕藥的卵巢抑制功能可能無影響。 其他相互作用合用可抑制MPA葡萄糖苷酸化的藥物可能會(huì)增加MPA暴露量(例如，合用艾沙康唑時(shí)，MPAAUC。增加 35％)。因此，此類藥物與本品合用時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎。 ，與替米沙坦聯(lián)用，可使MPA的濃度降低大約30％。替米沙坦可以改變MPA的消除，是通過提高PPARY表達(dá) I過氧化物酶體增殖物活化受體Y)，然后導(dǎo)致UGT1A9表達(dá)和活性的增加，從而增強(qiáng)葡萄糖苷酸化作用。將給 予本品聯(lián)用替米沙坦及不聯(lián)用替米沙坦患者的移植排斥的發(fā)生率、移植失敗的發(fā)生率或者不良反應(yīng)進(jìn)行對(duì)比，沒 有觀察到藥代動(dòng)力學(xué)藥物相互作用(DDI)的臨床結(jié)果。 本品與丙磺舒合用，在猴子試驗(yàn)中可使血漿MPAGAUC升高3倍。因此，其他已知從腎小管分泌的藥物都可 能與MPAG競(jìng)爭(zhēng)，因此可使MPAG和其他通過腎小管分泌的藥物血漿濃度升高。 ，活疫苗:免疫反應(yīng)損傷的患者不應(yīng)當(dāng)使用活疫苗。對(duì)其他疫苗的抗體反應(yīng)也可能會(huì)減少。

藥物過量

臨床試驗(yàn)及上市后經(jīng)驗(yàn)中已有嗎替麥考酚酸酯過量的報(bào)告。其中許多病例沒有不良事件。在報(bào)告了不良事件 的藥物過量病例中，不良事件屬于藥物已知的安全性范圍特征。 估計(jì)嗎替麥考酚酸酯過量可能會(huì)導(dǎo)致免疫系統(tǒng)的過度抑制，增加感染和骨髓抑制的易感性(見[注意事 項(xiàng)])。如果出現(xiàn)中性粒細(xì)胞降低，請(qǐng)停用本品或減少劑量(見[注意事項(xiàng)])。 血液透析不能清除MPA.但是，如果MPAG血漿濃度較高(大于100μg/mi),則可以清除少量MPAG。另 外，通過增加藥物的分泌，MPA可被膽酸結(jié)合劑消除，如消膽胺(見[藥代動(dòng)力學(xué)])。

藥理毒理

藥理作用 嗎替麥考酚酯(簡(jiǎn)稱MMF)是麥考酚酸(MPA)的2--乙基酯類衍生物。MPA是高效、選擇性、非競(jìng)爭(zhēng)性、可 逆性的次黃嘌呤單核苷酸脫氫酶(IMPDH)抑制劑，可抑制鳥嘎呤核苷酸的經(jīng)典合成途徑，抑制有絲分裂原和同 種特異性刺激物引起的T和B淋巴細(xì)胞增殖，還可抑制B淋巴細(xì)胞產(chǎn)生抗體，抑制淋巴細(xì)胞和單核細(xì)胞糖蛋白的糖 基化，因此可抑制白細(xì)胞進(jìn)入炎癥和移植物排斥反應(yīng)的部位。嗎替麥考酚酯不能抑制外周血單核細(xì)胞活化的早期 反應(yīng)，如白介素-1和白介素-2的產(chǎn)生等，但可以抑制這些早期反應(yīng)所導(dǎo)致的DNA合成和增殖反應(yīng)。 毒理研究 遺傳毒性: 嗎替麥考酚酯小鼠淋巴瘤/胸腺嘧啶激酶試驗(yàn)和小鼠體內(nèi)微核試驗(yàn)結(jié)果陽性，微生物突變分析、酵母菌基因轉(zhuǎn) 化分析和中國倉鼠卵巢細(xì)胞染色體畸變?cè)囼?yàn)結(jié)果陰性。 嗎替麥考酚酯在20mg/kg/d時(shí)對(duì)雄性大鼠的生育力未見明顯影響，根據(jù)體表面積推算，為臨床推薦用于腎臟 移植劑量的0.1倍，心臟移植劑量的0.07倍。在雌性大鼠的生殖和生育試驗(yàn)，嗎替麥考酚酯劑量為4.5mg/kg/d時(shí)未 見母鼠出現(xiàn)毒性反應(yīng)，F(xiàn)1代可見畸形(主要為頭和眼)，為臨床推薦用于腎臟移植劑量的0.02倍，心臟移植劑量 的0.01倍。未見對(duì)F1代或后代生育力的明顯影響。 致癌性: 小鼠經(jīng)口給予嗎替麥考酚酯104周，劑量達(dá)180mg/kg/日，未見致癌性。為臨床推薦用于腎臟移植劑量 (2g/d)的0.5倍，心臟移植劑量(3g/d)的0.3倍。大鼠經(jīng)口給予104周，劑量達(dá)15mg/kg/日,未見致癌性，為臨 床推薦用于腎臟移植劑量的0.08倍，心臟移植劑量的0.05倍。

藥代動(dòng)力學(xué)

口服或靜脈給藥后，嗎替麥考酚酯迅速并完全代謝為活性代謝產(chǎn)物MPA。藥物口服吸收迅速和基本完全吸 收。MPA代謝為酚化葡萄糖醛麥考酚酸(MPAG)的形式，后者無藥理活性。原藥嗎替麥考酚酯在靜脈注射的過 程中在身體中可以檢測(cè)到，注射停止或口服后很短時(shí)間(大約5分鐘)嗎替麥考酚酯的濃度低于可定量的下限 (0.4μg/m|)。 吸收:在12例健康志愿者中口服嗎替麥考酚酯的平均絕對(duì)生物利用度相當(dāng)于靜注的94％(根據(jù)MPA的 AUC)。在腎移植受者中多次給藥至每天3g時(shí)，MPA血漿濃度時(shí)間曲線下面積(AUC)表現(xiàn)為與劑量成比例的增 高(見下述藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)表)。 在腎移植受者每天用藥每次1.5g,每日2次時(shí)，食物(27克脂肪，650大卡熱量)對(duì)吸收的程度無影響(根據(jù)MPA的AUC)。但食物使MPA的Cm降低40％(見[用法用量])。 分布:在12例健康志愿者中靜脈注射和口服的MPA的平均(士標(biāo)準(zhǔn)差)表觀分布容積分別為3.6(土1.5)和 4.0(+1.2)L/kg。在與臨床相應(yīng)的濃度，97％的MPA與血漿白蛋白結(jié)合。該數(shù)值取決于腎臟功能:開始治療后 白蛋白結(jié)合情況發(fā)生變化可解釋MPA藥代動(dòng)力學(xué)的非平穩(wěn)性。在穩(wěn)定期腎移植受者中MPAG正常濃度下，82％的 MPAG與血漿白蛋白結(jié)合;但MPAG的濃度升高時(shí)(見于腎損害和腎移植術(shù)后移植物功能延遲的患者)，因?yàn)?MPAG和MPA競(jìng)爭(zhēng)與白蛋白結(jié)合，MPA與白蛋白的結(jié)合下降。血和血漿的放射性濃度的平均比值約為0.6,說明了 MPA和MPAG沒有廣泛分布到血液的細(xì)胞成分。: 在體外研究中評(píng)價(jià)了其他試劑對(duì)MPA與血清白蛋自或血漿蛋白結(jié)合的影響，水楊酸(在血清白蛋白中25. mg/dL時(shí))和MPAG(在血漿蛋白中≥460μg/mL時(shí))可以增加游離MPA的比例。在超過臨床中能遇到的濃度 時(shí)，環(huán)孢素A、地高辛、蔡普生、強(qiáng)的松、心得安:免疫抑制劑、茶堿、甲苯磺丁脲和華法令均不增加游離 MPA的比例。MPA的濃度高達(dá)100μg/mL時(shí)對(duì)華法令、地高辛和心得安與蛋自結(jié)合無影響，但使茶堿的結(jié)合由 53％降低到45％，使苯妥英鈉的結(jié)合由90％降低到87％。 ,代謝:口服或靜脈給藥后碼替麥考酚南完全代謝為話性物MPA?？诜o藥后在全身吸收前就代謝為MPA。 MPA主要通過黃苑精醛酸轉(zhuǎn)化酶形成酚化葡萄糖醛麥考階酸(MPAG)后者無藥理學(xué)活性。在體內(nèi)，MPAG通 過肝腸循環(huán)拔轉(zhuǎn)化成MPA在健康志愿者口服碼餐麥考附酷后尿中也可檢測(cè)到下列2輕據(jù)乙基碼嘛成分MRAC2- 羧基Z基)-嗎啉、N-(2-羥基乙基)-嗎啉和N端氧化的N-(2-輕基乙基)-鳴啉。 在服藥后6-12小時(shí)后可觀察到血漿MPA濃度的第二個(gè)峰值。同時(shí)服用消膽胺(49，每日3次).可以使 MPA的AUC大約降低40％(主要降低了AUC曲線的終末部分的藥物濃度)。這個(gè)現(xiàn)象提示了肝腸循環(huán)提高了 MPA的血漿濃度。 腎損害患者的嗎替麥考酚酯的代謝物血漿濃度升高，MPA提高50％和MPAG提高3到6倍。 清除:只有少量以MPA形式從尿液中排出(不足劑量的1％，可忽略)?？诜派錁?biāo)記的嗎替麥考酚酯后，原 有放射劑量可以完全回收，服用劑量的93％在尿中回收，6％在糞便中回收。大多數(shù)(約87％)藥量以MPAG的形 式從尿液中排出。在臨床應(yīng)用的濃度下，MPA和MPAG通常不能通過血液透析清除。但是MPAG的血漿濃度升高 (>100μg/mL)時(shí)少量MPAG可通過血液透析清除。膽酸結(jié)合劑，如消膽胺，通過影響藥物的肝腸循環(huán)可以降低 MPA的曲線下面積(見[藥物過量])。 MPA的半衰期和血漿清除率的平均值土標(biāo)準(zhǔn)差)在口服給藥分別為17.9(士6.5)小時(shí)和. 193(土48)mL/min,在靜脈給藥分別為16.6(XxX5.8)小時(shí)和177(士31)mL/min。 健康志愿者、腎臟移植和肝臟移植受者的藥代動(dòng)力學(xué):下面用平均值(土標(biāo)準(zhǔn)差)來表明MPA的藥代動(dòng)力學(xué) 參數(shù)，包括健康志愿者嗎替麥考酚酯-次給藥的參數(shù)和腎臟移植和肝臟移植受者多次給藥的參數(shù)。腎臟移植和肝 臟移植受者在移植后的早期(移植后40天內(nèi))較移植后晚期(移植后3~6月)的MPAAUC大約低20~41％，平均 Cm低32~44％。 在腎臟移植受者剛移植后靜脈給予嗎替麥考酚酯(每次1g，2小時(shí)輸完，每日2次，連用5天)的MPAAUC較 口服同樣劑量者高約24％。在肝臟移植受者中靜脈給予嗎替麥考酚酯每次1g,每日2次，隨后給予口服每次 1.5g.每日2次的MPAAUC的平均值與腎臟移植后給予每次1g，每日2次相似。腎損害的患者 在一個(gè)單劑研究中(每組6人)，重度慢性腎臟損害的志愿受試者(腎小球?yàn)V過率(GFR)小于 25m/min/1.73m2)的血漿MPA的AUC比正常健康志愿者及輕度腎損害的志愿者(GFR>80mL/min/1.73m2)高 28~75％。而且單次服用后重度腎損害的志愿受試者M(jìn)PAG的AUC比正常健康志愿者高3~6倍，這與我們已知的 MPAG由腎臟消除一致。MPAG長期增高的安全性尚無數(shù)據(jù)。 重度慢性腎臟損害者(GFR小于25m/min/1.73m2)單次靜脈給藥1g的血漿MPAAUC為62.4(XxX19.3) μg.h/mL(n=4)。對(duì)重度慢性腎臟損害患者，多劑量嗎替麥考酚酯的代謝情況尚未研究(見[注意事項(xiàng)]和 ，I用法用量])。伴重度腎損害的狼瘡性腎炎患者研究數(shù)據(jù)有限，建議對(duì)GFR<30mL/min的狼瘡性腎炎患者進(jìn)行 治療藥物濃度監(jiān)測(cè)。 腎移植術(shù)后移植物功能延遲的患者平均MPA的AUC(0-1201)與那些移植物功能正常的術(shù)后患者相類似。在出現(xiàn) 移植物功能延遲的患者中有可能出現(xiàn)短暫的血漿MPA游離比例增高或濃度升高，但在出現(xiàn)移植物功能延遲的患者 中并不需要進(jìn)行劑量調(diào)整。腎移植術(shù)后移植物功能延遲的患者平均MPAG的AUC.121與那些移植物功能正常的術(shù) 后患者相比高2~3倍(見[注意事項(xiàng)]和[用法用量])。 在8例腎移植后原發(fā)性移植物無功能的患者中，28天多次給藥后血漿MPAG的濃度累積到6-8倍，MPA的濃度 累積到1~2倍。 嗎替麥考酚酯的藥代動(dòng)力學(xué)并不因血液透析而改變。血液透析通常不能清除MPA和MPAG。但是MPAG的血 漿濃度升高(>100μg/mL)時(shí)少量MPAG可通過血液透析。 肝損害患者 18例酒精性肝硬化和6例健康志愿者參加了單次劑量(1g口服)的研究，結(jié)果表明健康志愿者和酒精性肝硬 化者的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)相似，提示了肝臟對(duì)MPA的葡萄糖醛酸化過程相對(duì)不受肝實(shí)質(zhì)疾病的影響。但是要注意到 不知因何原因本試驗(yàn)中健康志愿者的AUC較其他試驗(yàn)的健康志愿者低50％，這樣使健康志愿者和酒精性肝硬化者 之間很難比較。其他原因的肝臟疾病如原發(fā)膽汁性肝硬化可能產(chǎn)生不同效果。6例因酒精性肝硬化而重度肝損害 ，(氨基比林呼吸實(shí)驗(yàn)小于劑量的0.2％)患者給予單次劑量(1g靜脈給藥),MMF可以迅速轉(zhuǎn)換為MPA。MPA AUC為44.1(土15.5)μg●h/mL。. 兒童(年齡≤18歲) 在同種異體移植后接受了嗚替麥考酚酯口服每次600mg/m‘,每日2次治療的55例兒童(1~18歲)中評(píng)價(jià)了 MPA和MPAG的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)。MPA的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)見下表。兒童服用嗎替麥考酚酯混懸液每次600mg/m2,每日2次(最大每次1g,每日2次)的平均MPAAUC值與成人 腎移植后早期服用嗎替麥考酚酯膠囊每次1g,每日2次相似。數(shù)據(jù)的變異率很大。在成人中觀察到移植后早期的 MPAAUC值是移植后晚期(>3月)的45％-53％。在1~18歲間的兒童，移植后早期和晚期的MPAAUC值相似。 目前尚未開展嗎替麥考酚酯在兒童狼瘡性腎炎患者中的藥物代謝動(dòng)力學(xué)研究。 性別 從幾個(gè)試驗(yàn)的數(shù)據(jù)匯總來觀察MPA的藥代動(dòng)力學(xué)有無差別(劑量調(diào)整為相當(dāng)于1g/m‘)。男性和女性的MPA AUC1-12n值分別為32.0土14.5(n=79)和36.5士18.8μg°h/mL(n=4);男性和女性的MPA..分別為 9.96土6.19和10.6XxX5.64μg/mL。差異無臨床意義。 老人 與年輕移植受者相比，尚未發(fā)現(xiàn)老年移植受者的嗎替麥考酚酯及其代謝物的藥代動(dòng)力學(xué)發(fā)生變化。

貯藏

30℃以下避光保存。

包裝

鋁塑泡罩包裝。 10粒/板，4板/盒;12粒/板，5板/盒。

有效期

24個(gè)月

執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)

《中國藥典》2020年版二部和YBH15482020(含量、有關(guān)物質(zhì)、溶出度、水分)。

批準(zhǔn)文號(hào)

國藥準(zhǔn)字H20080003

藥品上市許可持有人

企業(yè)名稱:杭州中美華東制藥有限公司 HangzhouZhongmeiHuadongPharmaceuticalCo.,Ltd. 注冊(cè)地址:杭州市莫干山路866號(hào)樣符橋 郵政編碼:310011 電話號(hào)碼:0571-89903388(總機(jī))，8008571016,4009057136 傳真號(hào)碼:0571-89903366

生產(chǎn)企業(yè)

企業(yè)名稱:杭州中美華東制藥有限公司 HangzhouZhongmeiHuadongPharmaceuticalCo,Ltd. 生產(chǎn)地址:杭州市莫干山路866號(hào)樣符橋 郵政編碼:310011 電話號(hào)碼:0571-89903388(總機(jī))，8008571016，4009057136 傳真號(hào)碼:0571-89903366 網(wǎng)址:www.eastchinapharm.com