擇捷美600mg(20.0ml)/瓶

藥品名稱

通用名稱：舒格利單抗注射液 商品名稱：擇捷美
英文名稱：SugemalimabInjection
漢語拼音：ShugeliDankangZhusheye

成份

活性成份：舒格利單抗(全人源抗程序性死亡配體-1單克隆抗體)。 輔料:組氨酸、鹽酸組氨酸、甘露醇、氯化鈉、聚山梨酯80。

性狀

無色或淡黃色澄明液體，可帶輕微乳光。

適應(yīng)癥

非小細(xì)胞肺癌： 本品聯(lián)合培美曲塞和卡鉑用于表皮生長因子受休(EGFR)基因突變陰性和間變性淋巴瘤激酶(ALK)陰性的轉(zhuǎn)移性非鱗狀非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)患者的一線治療。 本品聯(lián)合紫杉醇和卡鉑用于轉(zhuǎn)移性鱗狀非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)患者的一線治療。

規(guī)格

600mg(20.0ml)/瓶。

用法用量

本品須在有腫瘤治療經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生指導(dǎo)下用藥。 推薦劑量 本品推薦劑量為1200mg/次，靜脈輸注每3周給藥1次，每次輸注時(shí)間為60分鐘或以上，直至出現(xiàn)疾病進(jìn)展或產(chǎn)生不可耐受的毒性。 根據(jù)個(gè)體患者的安全性和耐受性，可能需要暫停給藥或永久停藥。不建議增加或減少劑量。有關(guān)暫停給藥和永久停藥的指南，請見表1所述。有關(guān)免疫相關(guān)不良反應(yīng)管理的詳細(xì)指南，請參見[注意事項(xiàng)]。 給藥方法 本品應(yīng)該由專業(yè)衛(wèi)生人員采用無菌技術(shù)稀釋后才可輸注。本品須采用靜脈輸注的方式給藥，輸注應(yīng)在60分鐘或以上完成。 使用、處理、處置的特殊說明： ●禁止靜脈內(nèi)推注或快速注射(Bolus)。 ●藥物配置前確保藥物溶液是澄清、透明、無肉眼可見微粒。 ●以注射器抽取舒格利單抗注射液，注射液體積一共40mL(20mL./瓶:2瓶)。注入至250mL生理鹽水(0.9％氯化鈉溶液)靜脈輸液袋中。 ●混合時(shí)輕輕顛倒混勻，禁止震搖。 ●輸注時(shí)間應(yīng)不低于60分鐘，若出現(xiàn)1-2級(jí)輸液反應(yīng)，可暫停輸液或適當(dāng)延長輸液時(shí)間，出現(xiàn)3級(jí)及以上輸液反應(yīng)立即停止輸液并予以對癥處理。 ●請勿使用同一輸液管與其他藥物問時(shí)給藥。 ●建議藥物應(yīng)在配制完成后立即給予患者，以避免配制好的藥物暴露于室溫超過推薦的6小時(shí)限制。其中，6小時(shí)的時(shí)間限制包括藥物室溫貯存、靜脈輸液袋中輸注液貯存和輸注持續(xù)時(shí)間。如果需要推遲使用配制好的藥物，則可將其置于2~-8C冰箱中，不超過24小時(shí)。

不良反應(yīng)

本說明書描述了在臨床研究中觀察到的判斷為可能與舒格利單抗相關(guān)的不良反應(yīng)及其近似的發(fā)生率。由于臨床研究是在不同條件下進(jìn)行的，不同臨床研究中觀察到的不良反應(yīng)的發(fā)生率不能直接比較，也可能不能反映臨床實(shí)踐中的實(shí)際發(fā)生率。 安全性特征總結(jié) 舒格利單抗的安全性數(shù)據(jù)來自于5項(xiàng)臨床研究共計(jì)540例接受舒格利單抗單藥治療及聯(lián)合含鉑化療治療的患者。其中單藥治療臨床研究為4項(xiàng)，共計(jì)220例患者。舒格利單抗聯(lián)合含鉑化療治療的臨床研究I項(xiàng)CS1001302,為非小細(xì)胞肺癌患者(N=320)。上述研究中540例患者接受的舒格利單抗用藥均為1200mg固定劑量每3周一次。接受舒格利單抗單藥治療的220例患者中所有級(jí)別的不良反應(yīng)發(fā)生率為78.6％，最常見(發(fā)生率≥10％)的不良反應(yīng)包括:發(fā)熱、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高、天門冬氨酸：氨基轉(zhuǎn)移酶升高、貧血，甲狀腺功能檢查異常、甲狀腺功能減退癥、蛋白床。3級(jí)及以上不良反應(yīng)發(fā)生率為14.5％，其中發(fā)生率三≥1％的包括:貧血、甲狀腺功能減退癥、中性粒細(xì)胞減少癥、低鈉血癥。 接受舒格利單抗聯(lián)合含鉑化療的320例患者中所有級(jí)別的不良反應(yīng)發(fā)生率為79.1％，最常見(發(fā)生率≥10％)的不良反應(yīng)包括:天門冬氨酸氨蒸轉(zhuǎn)移酶升高、皮疹、高血糖癥、骨骼肌肉疼痛、腹痛、低鈉血癥、疲乏。3級(jí)及以上不良反應(yīng)發(fā)生率為12.8％，其中發(fā)生率≥1％的包括:低鈉血癥、高甘油三酯血癥、肝功能異常、高血糖癥和糖尿病。 不良反應(yīng)匯總表 表2列出了舒格利單抗在臨床研究中以單藥治療或與化療聯(lián)合治療中觀察到的不良反應(yīng)。已知的單獨(dú)使用舒格利單抗或化學(xué)療法發(fā)生的不良反應(yīng)可能在這些藥物聯(lián)合治療期間發(fā)生，即使這些反應(yīng)未在聯(lián)合治療的臨床試驗(yàn)中報(bào)道。按照系統(tǒng)器官分類和發(fā)生頻率列出這些反應(yīng)。發(fā)生頻率定義如"下：十分常見(≥1/10)，常見(≥1/100至<1/10)，偶見(≥1/1,000至<1/100)，罕見(≥1/10,000至<1.000)，十分罕見(<1/10,000)。在每個(gè)發(fā)生頻率分組內(nèi)，不良反應(yīng)按首選術(shù)語的頻率降序排列。 特殊人群 肝功能不全 目前本品尚無針對中重度肝功能不全患者的研究數(shù)據(jù)，中度或重度肝功能不全患者不推薦使用。輕度肝功能不全患者無需進(jìn)行劑量調(diào)整。 腎功能不全 目前本品尚無針對重度腎功能不全患者的研究數(shù)據(jù)，重度腎功能不全患者不推薦使用。輕度或中度腎功能不全患者應(yīng)在醫(yī)生指導(dǎo)下慎用本品,基于群體藥代動(dòng)力學(xué)結(jié)果(參見[藥代動(dòng)力學(xué)])，如需使用，無需進(jìn)行劑量調(diào)整。 兒童人群 本品尚無在18歲以下兒童及青少年中的安全性和有效性數(shù)據(jù)。 老年人群 老年(≥65歲)與年輕患者(<65)在安金性或有效性上未出現(xiàn)總體的差異。 無需在這一人群中進(jìn)行劑量調(diào)整。 特定不良反應(yīng)描述 本品的特定不良反應(yīng)來自于上述的5項(xiàng)臨床研究共計(jì)540例患者的免疫相關(guān)不良反應(yīng)數(shù)據(jù)。兔疫相關(guān)不良反應(yīng)管理指南詳見[注意事項(xiàng)]。 免疫相關(guān)性肺炎 接受舒格利單藥治療的220例患者中,總計(jì)3例(1.4％)患者報(bào)告了免疫相關(guān)性肺炎。 其中2級(jí)為1例(0.5％)，3級(jí)為2例(0.9％)。至首例事件發(fā)生的中位時(shí)間為126.0天(范圍：72-342天)，中位持續(xù)時(shí)間尚未達(dá)到(范圍:2-511天)，1例(0.5％)患者終止治療，1例(0.5％)患者暫停給藥。2例患者接受了高劑量(每天≥40mg強(qiáng)的松等效劑量)系統(tǒng)性皮質(zhì)類固醇治療。3例患者中，1例患者病悄緩解。 接受舒格利單抗聯(lián)合含鉑化療的320例患者中，總計(jì)4例(1.3％)患者發(fā)生了免疫相關(guān)性肺炎，2級(jí)為2例(0.6％)，3級(jí)為1例(0.3％)，5級(jí)為1例(0.3％)。至首例事件發(fā)生的中位時(shí)間為84.5天(范圍:78-165天),中位持續(xù)時(shí)間為113.0天(范圍：18-122天)。3例(0.9％)患者終止治療，2例(0.6％)患者暫停給藥。4例患者接受了高劑量(每天≥40mg強(qiáng)的松等效劑量)皮質(zhì)類固醇治療。其中2例患者病情已恢復(fù)， I例患者病情緩解。 免疫相關(guān)性肝炎 接受舒格利單藥治療的220例患者中，總計(jì)4例(1.8％)患者發(fā)生了免疫相關(guān)性肝炎。其中2級(jí)為I例(0.5％),3級(jí)為3例(1.4％)。至首例事件發(fā)生的中位時(shí)間為98.5天(范圍:22-190天)，中位持續(xù)時(shí)間尚未達(dá)到(范圍:38-331天)。1例(0.5％)患者終止治療，1例(0.5％)患者暫停給藥。2例患者接受了高劑量(每天≥40mg強(qiáng)的松等效劑量)系統(tǒng)性皮質(zhì)類固醇治療。4例患者中，1例患者病情已恢復(fù)，1例患者病情緩解。接受舒格利單抗聯(lián)合含鉑化療的320例患者中，總計(jì)5例(1.6％)患者發(fā)生了免疫相關(guān)性肝炎，3級(jí)為4例(1.3％)，4級(jí)為1例(0.3％)。至首例事件發(fā)生的中位時(shí)間為106.0天(范圍:18-127天)，中位持續(xù)時(shí)間未達(dá)到(范圍:5-260天)。3例(0.9％)患者終止治療，2例(0.6％)患者暫停給藥。5例患者均接受了高劑量(每天≥40mg 強(qiáng)的松等效劑量)皮質(zhì)類固醇治療。5例患者中，4例患者病情緩解。 免疫相關(guān)性內(nèi)分泌疾病 甲狀腺功能減退 接受舒格利單藥治療的220例患者中，總計(jì)30例(13.6％)患者發(fā)生了免疫相關(guān)性甲狀腺功能減退，其中1級(jí)為22例(10.0％),2級(jí)為5例(2.3％),3級(jí)為3例(1.4％)。至首例事件發(fā)生的中位時(shí)間為83.5天(范圍;11-500天)，中位持續(xù)時(shí)間尚未達(dá)到(范圍:8-490天)。1例(0.5％)患者終止治療，3例(1.4％)患者暫停給藥。10例患者接受甲狀腺激素替代治療。30例患者中，6例患者病情已恢復(fù)。 接受舒格利單抗聯(lián)合含鉑化療的320例患者中，總計(jì)25例(7.8％)患者發(fā)生了免疫相關(guān)性甲狀腺功能減退，1級(jí)為15例(4.7％)，2級(jí)為10例(3.1％)。至首例事件發(fā)生的中位時(shí)間為91.0天(范圍:19-214天)，中位持續(xù)時(shí)間為143.0天(范圍:7-336天)。4例(1.3％)患者暫停給藥。25例患者中，有16例患者接受了甲狀腺激素替代治療?？傆?jì)有6例患者的病情已恢復(fù)，10例患者病情緩解。 里狀腺功能亢進(jìn) 接受舒格利單藥治療的220例患者中，總計(jì)15例(6.8％)患者發(fā)生了免疫相關(guān)性甲狀腺功能亢進(jìn)。其中I級(jí)為13例(5.9％),2級(jí)為1例(0.5％)，3級(jí)為1例(0.5％)。至首例事件發(fā)生的中位時(shí)間為63.0天(范圍:11-750天)，中位持續(xù)時(shí)間為44.0天(范圍:10-456天)。1例(0.5％)患者暫停給藥。15例患者中，10例患者病情己恢復(fù)。 接受舒格利單抗聯(lián)合含鉑化療的320例患者中，總計(jì)18例(5.6％)患者發(fā)生了免疫相關(guān)性甲狀腺功能亢進(jìn)，I級(jí)為17例(5.3％)，2級(jí)為1例(0.3％)。至首例事件發(fā)生的中位時(shí)間為48.0天(范圍:41-240天)，中位持續(xù)時(shí)間為44.0天(范圍:7-233天)。18例患者中，有3例患者接受了抗甲狀腺藥物治療?？傆?jì)14例患者的病情已恢復(fù)，2例患者病情緩解。 里狀腺炎， 接受舒格利單藥治療的220例患者中，總計(jì)4例(1.8％)患者發(fā)生了免疫相關(guān)性甲狀腺炎，均為1級(jí)。至首例事件發(fā)生的中位時(shí)間為63.0天(范圍;40-176天)，接受舒格利單抗聯(lián)合含鉑化療的320例患者中，總計(jì)2例(0.6％)患者發(fā)生了免疫相關(guān)性甲狀腺炎，均為1級(jí)。全首例事件發(fā)生的中位時(shí)間為133.0天(范圍:99-167天)，中位持續(xù)時(shí)間未達(dá)到(范圍:117-204天)。1例發(fā)生了免疫介導(dǎo)性甲狀腺炎的患者在接受甲狀腺治療后，病情緩解，另1例發(fā)生了抗甲狀腺抗體陽性的患者未接受甲狀腺治療，病情尚未緩解。 垂體炎 接受舒格利單藥治療的220例患者中，總計(jì)2例(0.9％)患者報(bào)告了免疫相關(guān)性垂體炎，均為1級(jí)。至首例事件發(fā)生的中位時(shí)間為168.0天(范圍:42-294天)，2例患者的垂體炎持續(xù)時(shí)間均為22.0天。無患者接受系統(tǒng)性皮質(zhì)類固醇治療，2例患者均已恢復(fù)。 接受舒格利單抗聯(lián)合含鉑化療的320例患者中，米發(fā)生免疫相關(guān)性垂體炎。 糖尿病 接受舒格利單藥治療的220例患者中，總計(jì)2例(0.9％)患者發(fā)生了免疫相關(guān)性糖尿病，1級(jí)和2級(jí)各1例(0.5％)。至首例事件發(fā)生的中位時(shí)間為268.5天(范圍:126-411天)，中位持續(xù)時(shí)間尚未達(dá)到(范圍:30-367天)。2例患者中，1例患者病情緩解。 接受舒格利單抗聯(lián)合含鉑化療的320例患者中，總計(jì)2例(0.6％)患者發(fā)生了兔疫相關(guān)性糖尿病，均為1級(jí)。至首例事件發(fā)生的中位時(shí)間為33.5天(范圍:23-44天),中位持續(xù)時(shí)間為32.0天(范圍:5-44天)。2例患者均未接受降糖藥物治療。1例患者的病情已恢復(fù)。 免疫相關(guān)性皮膚不良反應(yīng) 韭嚴(yán)重皮膚不良反應(yīng). 接受舒格利單藥治療的220例患者中，總計(jì)8例(3.6％)患者發(fā)生了免疫相關(guān)性非嚴(yán)重皮膚不良反應(yīng)。其中1級(jí)為5例(2.3％)，2級(jí)為3例(1.4％)。至首例事件發(fā)生的中位時(shí)間為46.5天(范圍:7-358天)，中位持續(xù)時(shí)間為273.0天(范圍;77-476天)。無患者接受系統(tǒng)性皮質(zhì)類固醇治療。8例患者中，5例患者病情已恢復(fù)。接受舒格利單抗聯(lián)合含鉑化療的320例患者中，總計(jì)14例(4.4％)患者發(fā)生了免疫相關(guān)性非嚴(yán)重皮膚不良反應(yīng)，1級(jí)為8例(2.5％)，2級(jí)為6例(1.9％)。至首例事件發(fā)生的中位時(shí)間為21.0天(范圍:6-284天)，中位持續(xù)時(shí)間為12.0天(范圍:4-113天)。2例(0.6％)患者暫停給藥。6例患者接受了全身皮質(zhì)類固醇治療，1例患者按受了高劑量(每天≥40mg強(qiáng)的松等效劑量)皮質(zhì)類固醇治療。14例患者中，12例患者的病情已恢復(fù)，1例患者病悄緩解。 嚴(yán)重皮膚不良反應(yīng) 接受舒格利單藥治療的220例患者中，總計(jì)1例(0.5％)患者發(fā)生了免疫相關(guān)性.嚴(yán)重皮膚不良反應(yīng)。該患者于3天和29天分別出現(xiàn)3級(jí)瘙癢癥和3級(jí)斑丘疹，并分別持續(xù)了342和316天。該患者因嚴(yán)重皮膚不良反應(yīng)(瘙癢癥)而導(dǎo)致暫停給藥，未因嚴(yán)重皮膚不良反應(yīng)接受系統(tǒng)性皮質(zhì)類固醇治療。該患者瘙癢癥和斑丘疹尚未緩解。 接受舒格利單抗聯(lián)合含鉑化療的320例患者中，總計(jì)2例(0.6％)患者發(fā)生了免疫相關(guān)性嚴(yán)重皮膚不良反應(yīng)(首選術(shù)語PT:皮疹)，均為3級(jí)事件。至首例事件發(fā)生的中位時(shí)間為38.5天(范圍:19-58天)，中位持續(xù)時(shí)間為19.0天(范圍:12-26天)。2例(0.6％)患者均因嚴(yán)重皮膚不良反應(yīng)而暫停給藥。2例患者中，有I例患者接受了全身皮質(zhì)類固醇治療。2例患者病情均已恢復(fù)。

禁忌

對[成份]所列的活性成份或任何輔料存在超敏反應(yīng)的患者。

注意事項(xiàng)

免疫相關(guān)不良反應(yīng) 接受本品治療的患者可發(fā)生免疫相關(guān)不良反應(yīng)，包括嚴(yán)重和致死病例。免疫相關(guān)不良反應(yīng)可發(fā)生在本品治療期間及停藥以后，可能累及任何組織器官。 對于疑似免疫相關(guān)不良反應(yīng)，應(yīng)進(jìn)行充分的評估以確定病因或排除其他病因。大多數(shù)免疫相關(guān)不良反應(yīng)是可逆的，并且可通過中斷本品治療、給予皮質(zhì)類固醇治療和/或支持治療來處理。整體而言，對于大部分2級(jí)以及某些特定的3級(jí)和4級(jí)免疫相關(guān)不良反應(yīng)需暫停給藥。對于4級(jí)及某些特定的3級(jí)兔疫相關(guān)不良反應(yīng)需永久停藥(參見[用法用量])。對于3級(jí)和4級(jí)及某些特定的2級(jí)免疫相關(guān)不良反應(yīng)，根據(jù)臨床指征，給子1-2mg/kg/天強(qiáng)的松等效劑量及其他治療，直至改善到≤1級(jí)。皮質(zhì)類固醇需至少一個(gè)月的時(shí)間逐漸減量直至停藥，快速減量可能引起不良反應(yīng)惡化或復(fù)發(fā)。如果不良反應(yīng)在皮質(zhì)類固醇治療后繼續(xù)惡化或無改善，則應(yīng)增加非皮質(zhì)類固醇類別的免疫抑制劑治療。 本品給藥后任何復(fù)發(fā)性3級(jí)或4級(jí)免疫相關(guān)不良反應(yīng)(內(nèi)分泌疾病除外)，末次給藥后12周內(nèi)2級(jí)或3級(jí)免疫相關(guān)不良反應(yīng)未改善到0-1級(jí)(內(nèi)分泌疾病除外)，以及末次給藥后12周內(nèi)皮質(zhì)類固醇類能降至≤10mg/天強(qiáng)的松等效劑量，應(yīng)永久停藥。

孕婦及哺乳期婦女用藥

妊娠期 尚無妊娠女性使用本品的安全性數(shù)據(jù)。根據(jù)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)，在曬齒類動(dòng)物模型中，通過保持母體對胎仔的免疫耐受來維持妊娠是PD-1/PID-L1通路的主要功能之一，阻斷PD-L1信號(hào)通路可破壞母體對于胎仔的耐受性，增加胎仔流產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)。已知人源性lgG可通過胎盤屏降，而本品屬于IgG4類型的一種重組抗PD-LI完全人源化單克隆抗體，因此可能會(huì)通過母體被轉(zhuǎn)運(yùn)到發(fā)育中的胎兒體內(nèi)。基于目前對于其作用機(jī)制的理解，PD-1/PD-LI阻斷性抗體具有潛在的胚胎胎兒毒性，妊娠期暴路本品不僅可能會(huì)增加自然流產(chǎn)及胎兒死亡的風(fēng)險(xiǎn)，并且也可能會(huì)增加胎兒發(fā)生免疫相關(guān)性疾病或者J正常免疫應(yīng)答被改變的風(fēng)險(xiǎn)。除非臨床獲益大于潛在風(fēng)險(xiǎn)，不建議在妊娠期間使用本品治療。 哺乳期 目前尚不清楚本品是否會(huì)經(jīng)人乳分泌，以及本品對母乳喂養(yǎng)的嬰幼兒及母乳產(chǎn)量的影響。由于許多抗體可在人乳汁中分泌，人IgG也會(huì)分泌到母乳中，本品對母乳喂養(yǎng)的嬰幼兒可能存在潛在的風(fēng)險(xiǎn)，故建議哺乳期婦女在接受本品治療期間及末次給藥后至少6個(gè)月內(nèi)停止哺乳。 避孕 育齡女性在接受舒格利單抗治療期間，以及最后一次舒格利單抗給藥后至少6個(gè)月內(nèi)應(yīng)采取有效避孕措施。 生育力 尚無關(guān)于舒格利單抗對于生育力潛在影響的臨床數(shù)據(jù)，本品對男性和女性生育力的影響尚不明確。

兒童用藥

舒格利單抗用于兒童和青少年(<18歲)的安全性和有效性尚不明確。

老年用藥

本品在540例按受舒格利單抗單藥及聯(lián)合含鉑化療治療的臨床研究人群中≥65歲老年患者占151例(28.0％)，臨床研究中沒有對該人群進(jìn)行特殊劑量調(diào)整。目前臨床試驗(yàn)中沒有納入>75歲的非小細(xì)胞肺癌患者，在該人群中的安全性和有效性尚不明確。

藥物相互作用

舒格利單抗是一種全人源單克隆抗體，由于單克隆抗體不通過細(xì)胞色素CYP450酶或其他藥物代謝酶代謝，也不主要以轉(zhuǎn)運(yùn)體介導(dǎo)的方式攝取和外排，所以合并使用對常見代謝酶或轉(zhuǎn)運(yùn)體的抑制或誘導(dǎo)作用預(yù)期不會(huì)影響本品的藥代動(dòng)力學(xué)特征。 因可能影響本品的藥效學(xué)活性，應(yīng)避免在開始本品治療前使用全身性皮質(zhì)類固醇及其他免疫抑制劑。如果為治療免疫相關(guān)不良反應(yīng)，可以在開始本品治療后使用全身性皮質(zhì)類固醇及其他免疫抑制劑(參見[注意事項(xiàng)])。

藥物過量

尚無關(guān)于舒格利單抗藥物過量的數(shù)據(jù)。如果發(fā)生藥物過量，必須密切監(jiān)測患者不良 反應(yīng)的癥狀或體征，并進(jìn)行適當(dāng)?shù)膶ΠY治療。

臨床試驗(yàn)

非小細(xì)胞肺癌 CS1001-302:舒格利單抗聯(lián)合含鉑化療用王一線晚期韭小細(xì)胞肺癌患者的隨機(jī)雙盲研究 CS1001-302研究為一項(xiàng)多中心、隨機(jī)對照、雙盲的I期注冊臨床研究，旨在評價(jià)舒格利單抗聯(lián)合含鉑化療對比安慰劑聯(lián)合含鉑化療，在未經(jīng)系統(tǒng)性治療的、IV期非小細(xì)胞肺癌患者中的有效性和安全性。該研究入組患者包含組織學(xué)檢查證實(shí)為非鱗狀非小細(xì)胞肺癌(EGFR敏感性突變陰性)或鱗狀非小細(xì)胞肺癌的患者。符合入組標(biāo)準(zhǔn)的患者，按照2:1的比例隨機(jī)分組，預(yù)設(shè)的隨機(jī)的分層因素包括:PD-L1表達(dá)(PD-LI≥1％Vs.PD-LI<1％)、BCOG評分(0vs.1)、腫瘤組織學(xué)(鱗狀vs.非鱗狀).研究中非鱗狀NSCLC患者接受的治療如下: 舒格利單抗1200mg+培美曲塞500mg/m2XxX卡鉑AUC=5m/nL/min,靜脈輸注，每21天為一個(gè)給藥周期，每周期第1天，共4個(gè)給藥周期:4個(gè)給藥周期后舒格利單抗1200mgXxX培美曲塞500mg/m2靜脈滴注，每3周I次，維持治療。 "安慰劑XxX培美曲塞500mg/m2XxX卡鉑AUC=5mg/mL/min,靜脈輸注，每21天為一個(gè)給藥周期，每周期第1天，共4個(gè)給藥周期:4個(gè)給藥周期后安慰劑XxX培美曲塞500mg/m2靜脈滴注，每3周1次，維持治療。

藥理毒理

藥理作用 程序性死亡配體-1(PD-LI)可表達(dá)在腫瘤細(xì)胞和腫瘤浸潤性免疫細(xì)胞上。當(dāng)PD-L1與T細(xì)胞及抗原遞呈細(xì)胞上:的PD-I和B7.1受體結(jié)合時(shí)，可抑制細(xì)胞毒性T細(xì)胞活性，T細(xì)胞增殖和細(xì)胞因子釋放,從而在腫瘤微環(huán)境中抑制抗腫瘤免疫應(yīng)答。 舒格利單抗是一種可直接結(jié)合PD-L1的人免疫球蛋白G4(IgG4)單克隆抗體，可抑制PD-LI與程序性細(xì)胞死亡因子-1(PD-1)及白細(xì)胞分化抗原CD80(B7])的結(jié)合。舒格利單抗未明顯誘導(dǎo)抗體依賴性細(xì)胞介導(dǎo)細(xì)胞毒性(ADCC)。在同源小鼠腫瘤模型中，阻斷PD-LI活性可減慢腫瘤生長。 毒理研究 遺傳毒性 舒格利單抗尚未開展遺傳毒性研究。 生殖毒性 舒格利單抗未開展生殖毒性試驗(yàn)。通過文獻(xiàn)評估對生殖的影響，PD-L1/PD-1信號(hào)通路的主要功能是通過保持母體對胎兒的免疫耐受以維持妊娠。在妊娠小鼠模型中，阻斷PD-LI信號(hào)可破壞對胎兒的免疫耐受，并增加胎仔流產(chǎn)。因此，妊娠期給予舒格利單抗的潛在風(fēng)險(xiǎn)包括流產(chǎn)率或死胎增加。文獻(xiàn)報(bào)道，未見與PD-L1/PD-1信號(hào)通路阻斷相關(guān)的胎兒畸形，但在PD-1與PD-L1基因敲除小鼠中可見免疫介導(dǎo)的疾病?；谄渥饔脵C(jī)制，胎兒暴露于舒格利單抗可能會(huì)增加發(fā)生免疫介導(dǎo)紊亂或改變正常免疫反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)。 致癌性 舒格利單抗尚未進(jìn)行致癌性研究。 其他毒性 食蟹猴重復(fù)給藥4周、26周(每周一次)毒性試驗(yàn)中，部分動(dòng)物可見眼部不良反應(yīng)，包括視網(wǎng)膜色素變性，局灶性角膜渾濁。 文獻(xiàn)資料顯示，在動(dòng)物模型中，抑制PD-L1/PD-1信號(hào)通路可導(dǎo)致某些感染的嚴(yán)重程度增加，以及炎癥反應(yīng)增強(qiáng)。與野生型對照組相比，PD-1基因敲除小鼠感染結(jié)核分枝桿菌后可見生存期明顯縮短，該結(jié)果與這些動(dòng)物體內(nèi)細(xì)菌增殖和炎癥反應(yīng)增加有關(guān)。 另外，PD-L1和PD-1敲除小鼠、或注射了PD-L1阻斷抗體的小鼠在感染淋巴細(xì)胞性脈絡(luò)叢腦膜炎病毒后存活率降低。

藥代動(dòng)力學(xué)

藥效動(dòng)力學(xué) 受體占有室生物分析 受體占有率(RO)分析旨在定量舒格利單抗與細(xì)胞表面PD-LI的結(jié)合率。在1001-102研究中，在給藥前(第1天)、第2周期給藥前(第21天)和第4周期給藥前(第63天)采集肝素鈉抗凝全血樣本。 使用外周全血樣本中的CD3XxXT細(xì)胞作為替代物，通過流式細(xì)胞儀檢測新鮮血樣中舒格利單抗的RO水平。采集3例患者(10ng/kg組)和4例患者(1200mg組)的血樣進(jìn)行RO分析。在C2DI給藥前時(shí)間點(diǎn)，7例可評價(jià)患者的CD3XxXT細(xì)胞顯示100％RO。值得注意的是，與1200mg劑量組相比，3例較低劑量組(10mg/kg)患者的RO已顯示飽和。在C4D1給藥前時(shí)間點(diǎn)，3例患者的RO保持在較高水平(76％-100％)。 藥代動(dòng)力學(xué) 在29例中國晚期實(shí)體瘤患者進(jìn)行的每3周1次給藥舒格利單抗進(jìn)行了不同劑量單次和多次給藥研究。研究結(jié)果顯示，舒格利單抗的暴露量(AUC和Cmax)在3mg/kg至40mg/kg的劑量范圍內(nèi)(包括1200me固定劑量)接近劑量線性相關(guān)性增加。每3周1次給藥，在4次給藥后，藥物基本達(dá)到穩(wěn)態(tài)濃度。 吸收 本品為靜脈滴注給藥，于給藥結(jié)束后達(dá)到藥物峰濃度。晚期實(shí)體瘤患者(n=16)單次給藥1200mg后，藥物峰濃度(幾何變異系數(shù))為422.59ug/ml(22.76％)。 分布 晚期實(shí)體瘤患者(n=16)單次給藥后表觀分布容積(幾何變異系數(shù))為4.25L(24.18％)。 代謝 抗體藥物并非通過代謝酶代謝途徑分解。 消除 晚期實(shí)體瘤患者(n=16)單次給藥1200mg后舒格利單抗的平均消除率(幾何變異系數(shù))為0.176L/天(32.98％)，消除半衰期(幾何變異系數(shù))為17.56天(6.24％)。 一項(xiàng)基于晚期實(shí)體瘤、復(fù)發(fā)難治NK/T細(xì)胞淋巴瘤、復(fù)發(fā)難治經(jīng)典型霍奇金琳巴瘤及一線晚期轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌的群體藥代動(dòng)力學(xué)分析顯示，體熏、白蛋白、性別、腫瘤類型是清除率和中央室分布容積的協(xié)變量，肌酐清除率是藥物清除率隨時(shí)間變化的相關(guān)參數(shù)的協(xié)變量，但根據(jù)協(xié)變量對舒格利單抗藥代動(dòng)力學(xué)特征的影響程度，認(rèn)為協(xié)變:量對舒格利單抗的系統(tǒng)暴露量的影響沒有顯著臨床意義=其余因素包括基線年齡、性別、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、天門冬氨酸氮基轉(zhuǎn)移酶(AST)、美國東部腫瘤協(xié)作組體力狀態(tài)(ECOG)、最佳總體療效(BOR)對舒格利單抗藥代動(dòng)力學(xué)特征沒有顯著影響。基于群體藥代動(dòng)力學(xué)模型，舒格利單抗的消除率隨時(shí)間變化而降低，穩(wěn)態(tài)時(shí)的清除率相比基線清除率(相對標(biāo)準(zhǔn)誤差)0.259L/天(2.32％)下降約30.85％，研究認(rèn)為降低的清除率不具備顯著臨床意義?；谀Ｐ皖A(yù)測，藥物在非小細(xì)胞肺癌患者中的消除半衰期約為20.4天。 免疫原性 與所有治療用蛋白質(zhì)一樣，舒格利單抗亦有發(fā)生免疫原性的可能。II期NSCLC研究共收集免疫原性樣品1471個(gè)(患者309例)。在該項(xiàng)研究中，與舒格利單抗相關(guān)的抗藥物抗體(ADA)陽性患者28例(9％),藥物不相關(guān)ADA陽性患者25例(8.1％)。對所有ADA陽性樣本進(jìn)行中和抗體(NAb)檢測，NAb陽性患者5例(1.6％)。基于現(xiàn)有數(shù)據(jù)，ADA未顯示出對本品藥代動(dòng)力學(xué)特性造成顯著影響，亦末顯示出對安全性和有效性的影響。

貯藏

本品在2~8C避光保存與運(yùn)輸，不得冷凍。

包裝

西林瓶裝注射劑:1瓶/盒。

有效期

18個(gè)月。

執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)

YBS01252021

批準(zhǔn)文號(hào)

國藥準(zhǔn)字S20210053

上市許可持有人

名稱：基石藥業(yè)（蘇州）有限公司

生產(chǎn)企業(yè)

企業(yè)名稱：無錫藥明生物技術(shù)股份有限公司